近日，美国FDA加速批准PI3Kδ和CK1-ε双重抑制剂Umbralisib(TGR-1202，商品名：Ukoniq)上市，用于治疗先前至少接受过一种基于抗CD20治疗方案的复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者，以及既往接受过三次全身性治疗后的复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

这是首款也是目前唯一一个口服PI3Kδ和CK1ε抑制剂，用于治疗复发/难治性MZL和FL，从提出申请到批准仅过了8天。

▌最易复发的惰性非霍奇金淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)都是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的范畴，患者的肿瘤生长缓慢，但随着时间的推移会变得更具侵袭性。

FL是最常见的惰性淋巴瘤，也是全球第二常见的淋巴瘤类型，约占全球新确诊淋巴瘤的22%。而MZL是第三大常见淋巴瘤，占所有B细胞NHL的8%至12%。

目前，淋巴瘤的治疗率相对较高，患者的总生存期显著改善，但FL不仅治愈率低，且极易复发。大多数患者在接受初始治疗后疾病复发或进展，并经历多次复发，后续甚至需要跨线治疗，预后较差。

此前，多款新药在FL的治疗中获得较好的临床缓解率，如CAR-T疗法、EZH2抑制剂Tazemetostat等，值得期待。

不过，复发性/难治性FL目前尚无标准治疗方法，仍有较大的临床需求未得到满足。

▌双重靶向药：Umbralisib

Umbralisib是一种口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε)双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。

目前，已获批的PI3Kδ抑制剂大多会产生与自身免疫介导的相关毒性，如肝、肺毒性等，而Umbralisib的特异性优于当前的PI3Kδ抑制剂，且不会对PI3γ产生抑制。

有研究表明，PI3Kδ在支持细胞增殖和存活、细胞分化、细胞间运输和免疫中起重要作用，并在正常和恶性B细胞中均有表达。而CK1ε是致癌蛋白翻译的调节因子，参与包括淋巴恶性肿瘤在内的癌细胞的发生和发展。

此前，Umbralisib曾获FDA的突破性疗法认定和优先审查，用于治疗边缘区淋巴瘤。

▌临床试验数据积极，总缓解率达45%!

这一批准是基于一项名为UNITY-NHL(NCT02793583)的开放标签2b期临床试验的数据支持。

该试验入组了先前至少接受过包括抗CD20方案在内的一种疗法的69例MZL患者和至少接受2种全身疗法的117例FL患者，包括抗CD20单克隆抗体和烷化剂。

入组患者每天口服一次800 mg剂量的Umbralisib，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是总缓解率(ORR)。

研究结果已在2020年美国血液学会(ASH)年会上公布。

结果显示：

在MZL队列中，中位随访时间为27.8个月。

Umbralisib治疗组患者的ORR为49.3%，其中完全缓解(CR)率为15.9%，疾病控制率为82.6%。

MZL组未达到中位PFS和中位DOR，不过在数据截止，获得CR的MZL患者疾病未发生进展。

在FL队列中，中位随访时间为27.5个月。

Umbralisib治疗组患者的ORR为45.3%，完全缓解率为5%，而DCR为79.5%。

FL患者的中位PFS为10.6个月，估计12个月PFS率为45.9%。DOR中位数为11.1个月。

总之，双重抑制剂Umbralisib在难治性/复发性MZL和FL患者中的耐受性良好，且数据统计截止时，有26名MZL患者和27名FLL患者仍在接受治疗。

Umbralisib的这一获批，为这类经历多重治疗后疾病仍复发的患者提供了一种新的口服治疗选择。

▌关注：艾贝司他治疗FL，值得期待

值得得一提的是，好医友被投企业徐诺药业的首个候选抗癌药艾贝司他(Abexinostat，一款新型HDAC抑制剂，有成为“同类最佳药物”的潜力)单药四线治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤已获美国FDA快速通道认定，正在进行关键性II期临床试验。

此外，艾贝司他单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的中国注册II期临床研究也正在进行中，值得国内FL患者期待。