近日，美国FDA批准一种口服缺氧诱导因子抑制剂Belzutifan(Welireg)上市，用于治疗vonHippel-Lindau(VHL)疾病相关癌症患者，如肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，这些患者不需要立即接受手术治疗。

　　Belzutifan是第一个也是目前唯一一个针对特定类型VHL相关肿瘤患者的全身疗法，同时也是首个在美获批的口服HIF-2α抑制剂疗法，为这类患者带来一种新治疗选择。

　　▌罕见肾细胞癌

　　Von Hippel-Lindau病(VHL)是一种由VHL抑癌基因突变导致的罕见遗传病，VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因。

　　目前，全球约20万名确诊病例，每36000人中就有一人患上这种病。

　　VHL病患者有发生良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL疾病患者会发展为肾癌，这也是VHL患者死亡的主要原因。据估计，2020年全球新确诊43万例肾癌患者，死亡病例近18万。

　　肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌类型，而透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是RCC中最常见一种，约占所有肾细胞癌的80%以上。

　　VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，一旦其失活，可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)蛋白。而VHL抑癌蛋白失活，可在约90%以上的ccRCC肿瘤中观察到。

　　此前，VHL疾病相关癌症一直没有获批的疗法。而ccRCC虽有部分获批的一线疗法，但只有少部分患者可完全缓解，多数患者在一年内疾病仍进展，亟需更好的治疗方案。

　　▌创新HIF-2α抑制剂：Belzutifan

　　Belzutifan(MK-6428)是一种新型、选择性小分子口服HIF-2α抑制剂。当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，HIF-2α蛋白在癌细胞内积累，发出缺氧这一错误信号，激活血管的形成，刺激肿瘤的生长。

　　在超过90%的透明细胞RCC肿瘤中观察到这种VHL失活，从而导致VHL蛋白缺陷和假性低氧状态。

　　目前，Belzutifan的多项临床试验正在进行中，包括晚期RCC、VHL相关性RCC以及晚期实体瘤患者。

　　此前，FDA曾授予该药孤儿药资格、突破性疗法认定以及优先审评资格，用于治疗VHL病相关肾癌患者。

　　用药方面：Belzutifan(40mg片剂)的推荐剂量为一次120mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　▌缓解率50%以上，不同类型患者均达到主要终点

　　这一批准是基于Study 004研究的积极数据。Study 004是一项开放标签试验，入组61名确诊的VHL相关癌症患者，每天接受120mg剂量的Belzutifan，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，中位持续时间为68周。

　　治疗VHL相关RCC的主要疗效终点是客观缓解率(ORR)，其他疗效终点包括反应持续时间(DoR)和反应时间(TTR)。

　　结果显示：

　　· 在VHL相关RCC患者中，Belzutifan治疗组的ORR为49%，均为部分缓解。其中，56%的患者缓解持续时间≥12个月;中位TTR为8个月。

　　· 在VHL相关的CNS血管母细胞瘤患者中，Belzutifan治疗组的ORR为63%，完全缓解率为4%，部分缓解率为58%。其中，73%的患者缓解持续时间≥12个月;中位TTR为3个月。

　　· 在VHL相关pNET患者中，Belzutifan显示出的ORR为83%，完全缓解率为17%，部分缓解率为67%。其中，50%的患者缓解持续时间≥12个月;中位TTR为8个月。

　　不过，试验中的三组均未达到中位缓解持续时间(DoR)。

　　此外，接受Belzutifan治疗的患者中，近一半的VHL相关RCC患者，以及大多数VHL相关的CNS血管母细胞瘤和pNET患者的肿瘤体积缩小。

　　Belzutifan在不同类型的VHL相关癌症患者中均获得了较好的临床缓解率，为这一罕见遗传病患者带来了一种重要的非手术治疗方案，不仅解决了这一未满足的医疗需求，还有望改变部分VHL相关肿瘤患者当前的治疗模式。