在过去的十年中，“个性化医学”的概念在肿瘤学方面全面开启，因为分子生物学的进步现在能够更精确地定义个体患者的特征。使用肿瘤基因测序来支持诸如靶向治疗和免疫疗法等先进治疗选择的益处已被世界公认，而乳腺癌可以说是个性化联合治疗新进展的先驱。

1977年，突破性抗雌激素他莫昔芬(NOVALDEX®)被FDA批准用于治疗晚期乳腺癌。同时强调了雌激素受体(ER)的重要性，今天，检测ER表达水平是治疗乳腺癌先决条件。

另一个重要里程碑是1998年批准了药物曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)。之前的研究表明，将单克隆抗体加入化疗可显着提高晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存率。

目前，主要的乳腺癌相关基因，主要的就只有ER,HER2,PIK3CA,和AKT1，BRCA，针对乳腺癌的这些靶点共16种靶向药物已经获得FDA批准上市。

乳腺癌的靶向治疗方案和最新进展

HER2

HER2阳性乳腺癌占大概20%。这种亚型的乳腺癌过量表达癌蛋白HER2。这类癌症比上一种生长更快，也更容易转移。大量研究跟临床试验表明HER2相比其他靶点而言更具治疗意义。幸运的是，在过去10年有好几个新型靶向药专门用于治疗HER2阳性乳腺癌，效果很不错。

截止到2020年6月，FDA共批准了7款HER2阳性的靶向药物：

曲妥珠单抗(Trastuzumab ,Herceptin®)

适应症：HER2阳性的转移性乳腺癌

单药治疗已接受化疗的转移性乳腺癌

与紫杉醇或多西他赛联合，一线治疗转移性乳腺癌

曲妥珠单抗是乳腺癌的首款靶向药物，自1998年获批以来，对于乳腺癌治疗的贡献显著。且曲妥珠单抗已经在国内上市并纳入医保，在国内患者中应用同样广泛。

帕妥珠单抗(pertuzumab ，Perjeta®)

适应症：联合曲妥珠单抗及多西他赛一线治疗转移性乳腺癌

帕妥珠单抗于2012年获批，目前也已经在国内上市并纳入医保。

来那替尼(neratinib maleate ，Nerlynx™)

适应症：2017年7月，FDA批准了Puma Biotech的EGFR/HER2双抑制剂Neratinib(商品名Nerlynx)用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗。

它是全球唯一获批在曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品，用以减少疾病复发的风险。适用人群为完成标准曲妥珠单抗辅助治疗疾病未进展但存在高危因素的患者。

来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。

吡咯替尼(pyrotinib)

适应症：联合卡培他滨治疗表皮生长因子受体2 (HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

目前，这款药物已经在国内上市。

T-DM1(ado-trastuzumab emtansine ，Kadcyla®)

适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。

DS-8201(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)

适应症：2019 年 12 月 21 日：FDA 批准 DS-8201 用于 HER2 阳性乳腺癌。先前接受过曲妥珠单抗，TDM-1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。

图卡替尼(Tucatinib)

适应症：2020年4月，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。

除此之外，针对HER2阳性乳腺癌的进展也非常多。

Margetuximab

另一种具有改变某些晚期HER2阳性乳腺癌治疗潜力的研究药物是margetuximab，一种针对HER2的Fc片段优化的单克隆抗体。它是曲妥珠单抗的优化版本，获得FDA快速通道认定。

在III期SOPHIA试验(NCT02492711)中，margetuximab单抗联合化疗相较于trastuzumab+化疗治疗复发/难治性HER2阳性转移性乳腺癌，显著改善了中位无进展生存期。

T-DXd横空出世-疾病控制率97%!

曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)，是一种与T-DM1相似的抗体偶联药物。如果T-DM1中的抗癌药物是通过干扰癌细胞建立内部支架的能力杀死癌细胞的药物，那么T-DXd中的药物则是中断癌细胞在分裂之前复制其DNA的过程。

在一项名为DESTINY-Breast01的试验中，招募了253例先前接受过T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。研究中的患者因转移性疾病接受了六种不同方案的治疗，184例患者的疾病控制率高达97%!

HER2乳腺癌疫苗

近期，在梅奥诊所研发成功了一种新的癌症疫苗，第一例使用该疫苗的癌症患者，肿瘤已经全部消失了。目前，该疫苗正在临床试验中。

据梅奥诊所报道，这种疫苗不仅可以阻止癌症的复发，而且可以从一开始就阻止它们的发展。目前这款疫苗疫苗还处于初期研究阶段，预计将在八年内上市。

VRP-HER2疫苗

杜克大学的Lyerly及其同事构建了一种疫苗，使用中性的病毒载体携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦进入人体，疫苗就会瞄准癌细胞中的HER2蛋白，从而激发免疫系统对癌症发起攻击。

在临床前研究中，给小鼠植入HER2 +肿瘤细胞之后用VRP-HER2疫苗治疗小鼠，并评估HER2特异性免疫应答和抗肿瘤功能。结果：疫苗接种诱导产生HER2特异性T细胞和抗体，同时抑制肿瘤生长。小鼠的肿瘤消退了。

随后I期临床试验中入组了22名晚期HER2过表达的乳腺癌患者，测试了VRP-HER2，一组每2周接受VRP-HER2，总共三次剂量。第二组受试者接受抗HER2靶向疗法。结果：第1组(n = 4)中位总生存期OS为50.2个月，第2组(n = 18)为32.7个月。结论：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特异性记忆CD8 T细胞，并在临床前和临床研究中具有抗肿瘤作用。

好医友发现：杜克大学的研究人员正在启动二期临床试验(NCT03632941)将VRP-HER2与PD-1(派姆单抗)结合，在晚期HER2+中进行试验。