众所周知，吸烟有害健康。虽然肺癌和吸烟之间不能划等号，但吸烟的确是肺癌的高危因素。

一旦得肺癌，发生脑转移的几率高达40%，生存期通常不到6个月。脑转移发生率如此之高，那肺部的癌细胞是怎么转移到大脑的呢?跟吸烟又有啥关系?

近日，发表在《实验医学杂志》上的一项研究表明：烟草中的尼古丁可以透过血脑屏障，通过改变M2小胶质细胞的极性、抑制先天免疫功能来促进脑转移，还能加速转移性肿瘤的生长。

要命的肺癌脑转移

在美国，每年约有17万患者被诊断患有脑转移。肺癌、乳腺癌、皮肤癌都是容易发生脑转移的常见肿瘤类型。其中，转移性肺癌患者的预后较差，1年生存率仅为4~20%。

目前，脑转移的治疗主要是手术和放疗，虽然相比以前有了显著的进步，但是治疗方案仍然有限。

而肺癌脑转移更是一个复杂的过程，原发性肿瘤细胞首先入侵周围的组织和血管，然后通过循环系统传送，并定居到脑实质中。因此，迫切需要了解脑转移的潜在机制，才能帮助开发更有效的治疗手段。

肺癌脑转移元凶是谁?

此前，有研究表明吸烟与肺癌脑转移的迅速发展相关。

烟草中的尼古丁经由血液传送，可穿过血脑屏障，平均只需7秒即可到达脑部，促使大脑产生令人愉悦和兴奋的多巴胺。研究已表明，成瘾行为与多巴胺有关。

虽然国际癌症研究机构并未将尼古丁划入致癌物，但它可通过激活肿瘤细胞中烟碱型乙酰胆碱(nAch)受体来促进肿瘤进展。

而α4β2是大脑中最丰富的nAch受体类别，并且是尼古丁依赖性的主要介质。这表明尼古丁可通过激活其受体来促进肿瘤进展，从而改变脑肿瘤微环境(TME)。

有多项研究表明，肿瘤细胞与小胶质细胞、大脑中巨噬细胞之间的相互作用会显著促进胶质母细胞瘤的进展。

在肺癌患者的脑转移性病变中，发现大量的活化小胶质细胞浸润。重要的是，nAch受体已显示在小胶质细胞上表达，这增加了尼古丁通过影响小胶质细胞的免疫调节进而影响其免疫功能的几率。

小胶质细胞会通过各种肿瘤微环境刺激极化为经典(M1)或替代(M2)表型。M1细胞通过释放细胞毒性因子以及吞噬作用来抑制肿瘤。相反，M2细胞通过激活免疫抑制因子而促进肿瘤生长。

那转移的肿瘤细胞是如何逃脱小胶质细胞的免疫攻击，然后定居在大脑中的呢?

尼古丁：影响癌细胞转移

研究人员首先对281名肺癌脑转移患者进行了检查，这些患者均被诊断为IV期肺癌。其中，有79例确诊为脑转移。确诊时，59名患者还在吸烟，222名曾有吸烟史或无吸烟史。

结果发现，与从未吸烟者或曾有吸烟史者相比，仍在吸烟者脑转移的发生率明显更高。

研究人员通过对吸烟者中浸润的小胶质细胞鉴定发现，其为促肿瘤的M2小胶质细胞。也就是说，尼古丁使小胶质细胞的极性向M2表型倾斜，增加了IGF-1和CCL20的分泌，从而促进了肿瘤的生长。

此外，研究人员还在小鼠试验中发现，一种NF—KB小分子抑制剂小白菊内酯(PTL)，可通过阻断M2极化来抑制脑转移，有可能为对抗脑转移提供新的方法，特别是对于吸烟或仍然吸烟的患者。

与传统的化疗药相比，PTL可以穿越血脑屏障，因此有望成为预防脑转移的一种方法。

“老大难”也有解决之法

虽然肺癌脑转移在治疗方面是个大难题，但在刚过去的ASCO 2020虚拟会议上，关于ALK靶向药阿来替尼的关键III期ALEX研究的5年长期生存数据已公布，给广大ALK阳性NSCLC患者甚至是脑转移患者注入一剂“强心针”。

本次ALEX研究在全球31个国家的161个中心入组了303例ALK阳性NSCLC患者，分别接受阿来替尼600 mg(n=152)或克唑替尼250 mg(n=151)治疗。阿来替尼中位持续随访时间为48.2个月，阿克唑替尼23.3个月。

结果显示：

阿来替尼(Alecensa)组比克唑替尼组的5年生存率更高(62.5% vs 45.5%);

克唑替尼组OS为57.4个月，虽然阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。

面对肺癌脑转移这个“老大难”问题，阿来替尼也显示了生存获益。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组的死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。尽管患者接受治疗的中位时间更长，但其安全性仍与之前的数据一致。

好医友提醒广大烟民，虽然吸烟与肺癌不划等号，但开始吸烟的年龄越小，时间越长，烟瘾越大，肺癌的发生率也就会越高，并且越容易发生脑转移。预防肺癌，从远离烟草做起!