近日，美国得州大学西南医学中心和芝加哥大学的研究人员在《实验医学杂志》上发表了一项最新发现：肠道细菌可穿透肿瘤细胞，提高一项靶向CD47蛋白的实验性免疫疗法的有效性。

CD47被称为整合素相关蛋白IAP或是OA3，它是一种免疫球蛋白样结构的糖蛋白，在很多癌细胞的表面都有高水平表达。

CD47蛋白向免疫系统的巨噬细胞发出“别吃我”的信号，从而逃脱巨噬细胞的吞噬作用。CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，磷酸化其ITIM，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。

因此，科学家们正在尝试利用单克隆抗体、融合蛋白或者是双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα之间的信号通路，进而恢复巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前， 多个临床试验正对CD47抑制剂(抗CD47疗法)进行验证。

该研究使用了来自不同资源机构的小鼠，包括抗生素喂养的小鼠以及在无菌环境中饲养的小鼠。

他们研究了在两种不同设施中饲养的老鼠，这些老鼠的肠道里有不同的混合细菌。一组对CD47抑制剂有反应，另一组没有。然而，研究人员说，第二组在与应答小鼠住在一起后开始有了反应，这表明两组小鼠之间发生了肠道细菌的口腔或接触传播。

研究人员还发现，正常情况下对CD47阻断疗法有反应的荷瘤小鼠，如果它们的肠道细菌被抗生素杀死，则不会有反应。相反，原本那些对CD47阻断疗法没有反应的小鼠在补充了双歧杆菌之后，则开始对治疗有反应。(双歧杆菌是一种常见的肠道细菌。)

这让研究人员对肠道菌群产生了疑问，肠道菌群是在肠道内生长并帮助消化的细菌。这种细菌生态系统，有时也被称为微生物群，也会影响肠道抵抗病原体的能力和宿主对癌症免疫治疗的反应。

德州西南医科大学的病理学、免疫学和放射学教授Yang-Xin Fu博士说：“这项研究发现，一些来自肠道的细菌进入肿瘤细胞或微环境，在那里，细菌促进了CD47抑制剂攻击肿瘤的能力。它是通过一种被称为干扰素基因刺激物(STING)的免疫信号通路来起作用的。”

Yang-Xin Fu博士(图片来源UTSW)

研究表明，肠道双歧杆菌会迁移到肿瘤中，激活STING免疫信号通路。一旦CD47抑制剂使CD47的“别吃我”标签失效，就会触发免疫信号分子(如1型干扰素)的产生，并激活免疫细胞攻击并摧毁肿瘤。在基因上无法激活1型干扰素的小鼠对细菌-免疫联合疗法没有反应。同样，无法进入STING通路的小鼠也没有从细菌-免疫联合疗法中获益，这证实了STING信号通路是必要的。

“这些发现表明，益生菌或许会被用于改善CD47免疫疗法。并且，很可能不止一种肠道微生物群可以类似的方式增强抗肿瘤免疫力。接下来计划对此展开研究。”

事实上，在过去3年里，芝加哥和巴黎的研究人员就已发现，免疫治疗的效果取决于肠道菌群中是否存在革兰氏阳性细菌，包括双歧杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌和海氏肠球菌。在MD安德森癌症中心对转移性黑色素瘤患者进行的检查点免疫治疗的研究中，也报告了肠道微生物群重要性的临床证据。

好医友医疗网-美国肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士解释：“肠道微生物通过指导免疫细胞表达趋化因子受体，使免疫细胞可以追踪进入肿瘤微环境。免疫疗法的功效会因为抗生素消除细菌而被消除，也可以通过在实验室动物的肠道中放入这些细菌而产生。免疫治疗对缺乏这些革兰氏阳性菌的患者完全无效。此外，肿瘤患者对化疗和放疗的应答率也与微生物群的完整性有着微妙的联系。”

卡斯特罗博士建议，肿瘤患者在临床治疗期间，应进行检测评估微生物群情况，并推荐益生菌(VSL-3)和益生元(菊粉和发酵食品)的组合来优化肠道微生物群。