肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，它最致命的一点就是转移。

6月27日发表在《细胞》杂志的一项新研究解释了为什么肺癌在某些基因突变的患者中扩散得更快，并表明长期以来被认为具有预防作用的维生素E可能会导致同样的传播。

由纽约大学医学院(NYU School of Medicine)和珀尔马特癌症中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人员领导，在小鼠和人类组织中进行的实验揭示了BACH1蛋白与癌细胞迁移和组织侵袭之间的关系。

图示：胸部X光片上显示的肺癌 来源：James Heilman, MD/Wikipedia

大约40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的细胞形成的。其中22%的病例在确诊时已经扩散到肺外组织。

最新发表的这项研究围绕着基因随机突变展开。这样的突变在整个DNA代码中不断发生。尽管有许多已被淘汰，但有一些仍然存留，它们要么没有任何影响，要么导致疾病，或者作为进化的一部分帮助细胞在不断变化的环境中更好地生存。

例如，有些突变已被发现有助于肺腺癌细胞在氧化应激下存活。氧化应激过程中，会生成反应性强、破坏细胞的分子(氧化剂)，它们被视为细胞燃料“燃烧”产能的副产品。癌细胞需要额外的燃料来支持它的野蛮生长，产生更多的氧化剂，并更多地依赖于天然产生的抗氧化剂来中和它们。

过去的研究表明，大约30%的非小细胞肺癌(包括腺癌)通过获得突变而茁壮成长。这种突变增加了蛋白质NRF2的水平(NRF2可激活增加抗氧化生成的基因)，或使以破坏NRF2为目标的KEAP1基因失效。

更复杂的是，氧化应激会导致一种叫做亚铁血红素的化合物的释放。亚铁血红素以其在血红蛋白中的作用--携带氧气的血红细胞色素--而闻名，它的自由形态也能增强氧化应激。细胞通过制造更多的血红素氧化酶-1 (HO1)来保护自己免受血红素驱动的氧化剂波的伤害，因为血红素氧化酶-1 (HO1)可以中和血红素。

HEME OXYGENASES图片来源网络

通过已被改造的缺乏KEAP1基因(从而增加NRF2水平)的肺腺癌小鼠，研究人员发现，NRF2水平过高，以及相关抗氧化剂的过量生产，会促进HO1的产生。更多的HO1活性意味着更少的活性血红素。而研究人员进一步发现血红素会与FBOX22蛋白结合导致BACH1分解，这点很重要，因为这就解释了为什么NRF2活性增加会增加BACH1的水平。

研究者说，通常情况下NRF2驱动的、抗氧化剂依赖的BACH1水平的增加是短暂的，只在短暂的氧化应激爆发时激活，而且不太可能会上升到通过BACH1触发细胞迁移的水平。但是，新的数据表明，足够多的增长会盖过限制BACH1水平的机制。

此外，对人类肿瘤组织的分析显示，HO1和BACH1在已扩散的人类肺癌细胞中，以及在晚期肺癌中均有较高的水平。有一种理论认为，氧化应激防御和迁移进化到重叠的状态，使局部面临极端压力的癌细胞能够迁移到更好的地方。

接下来，研究小组试图探索HO1抑制剂是否可以在临床试验中用于减缓或预防肺癌的扩散。HO1抑制剂已经被FDA批准用于治疗被称为卟啉的遗传性疾病。

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纽约大学医学院的生物化学和分子药理学部门主任、高级研究作者Michele Pagano, MD说：“我们的研究结果明确了围绕BACH 1的机制网，并表明有一种已获批的药物类别有望对抗30%的肺腺癌的扩散。”

值得一提的是，由瑞典卡罗林斯卡医学院生物科学和营养学系教授Martin Bergo博士领导的另一项研究，也表明作为膳食补充剂的维生素E也会通过影响BACH1来增加肺癌扩散的几率。该研究发表在同一版《细胞》杂志上。

纽约大学医学院病理学助理教授Thales Papagiannakopoulos, Ph.D.说：“和我们团队发现的NRF2和KEAP1基因突变一样，对于肺癌患者而言，服用维生素E可能也会导致增加癌症扩散的能力。我们希望这些发现有助于消除维生素E等抗氧化剂有助于预防各种癌症的误解。”

来源：NYU Langone Health

编译：好医友

原始链接：https://medicalxpress.com/news/2019-06-antioxidants-lung-cancer.html