近日，默沙东(MSD)宣布：美国FDA再次授予PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名：可瑞达Keytruda)“不限癌种”适应症优先审批资格，预计6月16日将作出批复。

此次，K药是作为单一疗法用于治疗具有高肿瘤突变负荷(TMB-H)的无法切除或转移性实体瘤患者。

K药对许多肿瘤患者而言并不陌生。它是一种人源化的单克隆抗体，通过阻断PD-1与其受体PD-L1和PD-L2的相互作用，从而激活T淋巴细胞来对抗肿瘤细胞。

可以简单地理解为，癌细胞为了逃避人体免疫系统的追杀，在自身表面产生了一种叫“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。

通过使用K药等PD-1抑制剂，免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，从而被”追杀”实现达到病情缓解。

2017年，FDA已批准K药作为全球首个“不限癌种”、基于生物标志物的疗法，治疗有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，有效率40%以上。

这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，而且是成人和儿童“通吃”。不过，MSI-H只占携带TMB患者的一小部分。

近些年，免疫检查点抑制剂的应用虽让许多晚期癌症的治疗发生了革命性的变化，但仅有少部分病人能获益于免疫治疗。因此，临床需要寻找靠谱的预测生物标记物，来明确免疫治疗的优势人群。

若此次新适应症顺利获批，则代表TMB作为个性化免疫治疗预测生物标记物被认可，能够更好地指导临床治疗，也意味着将有更多的患者可通过预先筛选找到最适合自己的治疗方法，有望从免疫治疗中获益。

▲ 关于TMB检测

肿瘤突变负荷(TMB)是指一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

目前已有研究表明，TMB与免疫疗法反应密切相关。在PD-1免疫检查点抑制剂的治疗效果评估中，TMB成为最有潜力的预测生物标志物之一。

一般来说，癌症基因组内的体细胞突变是一个多因素过程。而体细胞高度突变可能导致突变基因编码的蛋白修饰，这种修饰的蛋白被免疫系统识别为“非自己人“，随后作为肿瘤特异性新抗原激活免疫反应。

新抗原的产生不一定与更高比例的体细胞突变有关，但后者可能增加发生新抗原的可能性。因此，具有高TMB的肿瘤表达大量异常蛋白，这些异常蛋白被免疫系统识别为新抗原。

也就是说，TMB越高，提示产生的新抗原越多，应用免疫检查点抑制剂释放的T细胞更有可能识别新抗原，从而达到杀死肿瘤的效果。

▲ TMB检测方法

目前检测TMB的方法主要为基于二代测序(NGS)的全外显子测序(WES)和大panel测序。基于NGS的靶向基因套餐被设计用于TMB检测，目前主要有FoundationOne CDx NGS和MSK-IMPACT NGS平台。

全外显子测序可检测存在于整个外显子中的体细胞突变，可以提供有可能在肿瘤进展中起作用的突变的全貌，因此，全外显子测序被认为是TMB检测的金标准。

在肿瘤个体化治疗的时代，建立全面准确的TMB检测和报告体系，影响着医生的诊治决定和患者的临床治疗方案。

据悉，美国精准医疗公司Cellworks研发出了“肿瘤治疗应答指数检测(TRI)”系统，突破性运用患者全外显子基因组信息建立个性化疾病模型，生物模拟目前FDA批准药物对于肿瘤的治疗作用，预测最佳用药方案。该系统揭示了所有被激活的通路及相互级联反应，为患者提供了明确的治疗方向，让医生和患者“化被动为主动”，并为下一种治疗方案的选择提供了明确依据。

好医友已获得TRI检测产品在华独家代理及市场推广授权，已有多位治疗陷入绝境的癌症患者借助该检测找到新的治疗方案。

附：K药获批适应症盘点

帕博利珠单抗从2014年上市以来便一直备受关注。目前，这款重磅肿瘤免疫疗法在多项癌症中展现出了喜人的疗效。好医友为您盘点如下：

▲ 在美获批适应症

·2014年9月，获批治疗对其他药物无反应的晚期或不能进行手术切除的黑色素瘤。

·2015年12月，获批一线疗法用于无法切除或转移性黑色素瘤患者。

·2016年8月，获批治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者。

·2016年10月，获批作为PD-L1高表达(>50%)的转移性非小细胞肺癌患者的一线疗法。

·2017年3月，获批治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)或在接受3次或更多次先前治疗后复发的成人和儿童患者。

·2017年5月，获批一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的患者。此外，FDA也同时批准K药作为二线疗法，治疗罹患局部晚期或转移性尿路上皮癌，且经过含铂化疗，或经含铂化疗与辅助治疗/新辅助治疗12个月内，病情仍进展的患者。

·2017年5月，获批治疗无法切除或转移性高微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童患者。

·2017年9月，获批治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部(GEJ)腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者。

·2018年6月，获批治疗经化疗后疾病出现进展的复发或转移性宫颈癌患者。

·2018年6月，获批用于经两次以上治疗后疾病仍进展的难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人和儿童患者。

·2018年6月，获批与培美曲塞和卡铂联用，作为转移性非小细胞肺癌一线疗法，无论患者PD-L1表达如何。

·2018年10月，获批与卡铂和紫杉醇联用，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，无论其PD-L1表达状态如何。

·2018年11月，获批治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

·2018年12月，获批治疗复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)的儿童及成人患者。

·2019年2月，获批与阿昔替尼联用，一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。

·2019年4月，获批一线治疗不适合手术或放化疗、表皮生长因子受体(EGFR)突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、PD-L1 TPS≥1% 的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

·2019年6月，获批一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者。

·2019年6月，获批用于经铂类化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者。

·2019年7月，获批治疗既往一线或多线全身治疗后疾病仍然进展的复发性食管局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者(ESCC)。

·2019年9月，获批与仑伐替尼(Lenvatinib，商品名：乐卫玛)联用，治疗特定晚期子宫内膜癌患者。

▲ 在华获批适应症

·2018年7月，获NMPA批准用于一线治疗后疾病进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。

·2019年3月，获批联合化疗一线治疗晚期非鳞癌肺癌患者，成为首个在国内上市的免疫联合方案，可降低50%死亡率。

·2019年9月，获批一线治疗PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的非小细胞肺癌患者(包括鳞状和非鳞状非小细胞肺癌)。

·2019年11月，获批联合化疗(卡铂和紫杉醇)方案一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达情况。