近日，EGFR-MET双特异性抗体 Amivantamab(JNJ-6372)生物制剂许可申请(BLA)已递交至美国FDA，用于治疗EGFR外显子20插入突变、接受含铂化疗之后疾病仍进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

Amivantamab是一款同时靶向EFGR和MET的双特异性抗体，同时，这也是首个申报上市的EGFR外显子20插入突变NSCLC的靶向疗法。

▌外显子20插入突变：靶向治疗“盲区”

肺癌是中国乃至全球最常见的癌症，而NSCLC约占所有肺癌的85%。

NSCLC的主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。在NSCLC中，最常见的驱动突变是EGFR基因突变，约占10%~15%。

EGFR是一种支持细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶，约在40%~50%的亚洲NSCLC腺癌患者中出现，临床一般使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗。

尽管如此，患者的生存率仍低于20%。

EGFR外显子20突变中，除经典耐药突变T790M外，其他多属于外显子20插入突变。EGFR外显子20插入突变是第三常见的EGFR突变，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。

通常EGFR外显子20突变被认为是耐药突变，因为这种突变驱动的癌症通常对已获批的EGFR TKIs不敏感，与常见EGFR突变(19号外显子缺失/L858R替代)患者相比，预后更差。患者的中位生存期不到17个月，转移性患者的5年生存率仅为6%。

据好医友所知，目前针对这类突变的患者，临床主要以常规细胞毒性化疗为主，尚无FDA批准的靶向疗法。

▌EGFR-MET双抗：Amivantamab

Amivantamab是一种全人源化EGFR-MET双特异性抗体，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，并引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR、MET突变和扩增的肿瘤。

作为一种抗体药，Amivantamab需要静脉输液给药。

今年3月，该药已获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC经治患者。

▌临床数据亮眼，七成患者临床获益!

该项申请是基于1期CHRYSALIS试验(NCT02609776)的单药研究结果。该研究评估了Amivantamab作为单药疗法联用治疗晚期NSCLC患者的安全性和有效性。

在该试验的两个部分中，总共有50名患者接受了推荐的II期剂量 Amivantamab治疗。这些患者中有39例可评估疗效，并鉴定出13个不同的EGFR外显子20插入突变。

2020年ASCO虚拟科学计划发布的早期数据显示：

在所有可评估患者中，观察到的总缓解率(ORR)为36%，中位无进展生存期(PFS)为8.3个月。其中39名患者中有14名实现了部分缓解，中位缓解持续时间(DoR)为10个月。

先前接受含铂化疗的患者的ORR为41%，中位DOR为7个月，中位PFS为8.6个月。

此外，所有患者接受Amivantamab的临床受益率(CBR)为67%。在接受含铂化疗后的患者中，这一比例更高，为72%。

在数据截止时，仍有64%的患者对Amivantamab单药治疗有应答;58%接受含铂化疗的患者继续使用该药物，并持续应答。

▌Amivantamab有望破解奥希替尼耐药

该试验的其他数据在2020年ESMO虚拟大会期间提交，研究了Amivantamab与第三代EGFR-TKI药物拉泽替尼(Lazertinib)联用，治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

在初次接受治疗的患者组中，中位随访时间为7个月时，在20名接受联合疗法的患者中，ORR和CBR为100%。

在45例接受奥希替尼后复发的患者中，联合疗法的客观缓解率达到36%，其中包括1例患者完全缓解，15例患者部分缓解。

此外，Amivantamab还可治疗原发MET-14跳跃突变的晚期肺癌患者，以及EGFR-TKI三代靶向药(奥希替尼或阿美替尼)耐药后出现MET扩增(拷贝数≥3.5)或出现EGFR C797S突变的肺癌患者。

值得一提的是，10月，国家药监局(NMPA)药品审评中心(CDE)已将Amivantamab纳入突破性治疗药物，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的携带EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。

近些年，携带EGFR突变的NSCLC的治疗已取得重大进展，期待Amivantamab能早日获批，为更多NSCLC突变的肺癌患者带来新的治疗选择。