近日，美国FDA宣布授予KRAS G12C抑制剂Sotorasib(曾用名：AMG 510)“突破性疗法”认定，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。

同时，Sotorasib还被纳入FDA的实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目，并计划在年底之前向FDA递交新药申请。

▌KRAS基因突变：“最难攻克的靶点”

好医友医疗网肿瘤精准医疗专家、美国比华利山庄癌症中心肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro,曾多年获评“美国顶尖医生”)介绍：

KRAS是一种常见的致癌基因，其异常激活能导致癌细胞生长、细胞凋亡阻断、免疫逃逸、代谢改变、治疗失败等。RAS家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最常见，约占85%。

在KRAS基因突变中，最常见的是G12C突变。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

全球每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差。一线治疗失败的KRAS G12C突变型NSCLC患者，治疗选择十分有限，而二线治疗的缓解率仅为9~18%，中位无进展生存期约为4个月。

卡斯特罗博士指出，KRAS长期以来被认为是一种“无法成药”的致癌基因，目前尚无靶向药获批，被称为“最难攻克的靶点”。但近年来，KRAS靶向疗法方面也取得了新突破，Sotorasib就是其中的代表。

▌KRAS G12C靶向疗法：Sotorasib

Sotorasib是一个选择性且不可逆靶向KRASG12C的小分子，也是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂，目前正在广泛的临床项目中进行研究。

▌疾病控制率91%，新药临床表现惊艳!

这一突破性疗法认定基于一项2期临床试验(NCT03600883)的数据。

早在2019年世界肺癌大会上，Sotorasib的Ⅰ期试验数据就已足够惊艳，最高剂量960mg组的有效率最高，为54%(7/13)，疾病控制率更是高达100%。

2期研究共入组129名患者，其中，59例患有NSCLC，42例患有大肠癌，28例患有其他11种实体瘤。参加试验的NSCLC患者先前接受过化疗/免疫治疗，但病情仍进展。

今年9月发表在《新英格兰医学杂志》上的试验数据显示：

在NSCLC亚组中，Sotorasib治疗组达到了32.2%的客观缓解率(ORR)，和88.1%的疾病控制率(客观缓解或病情稳定)，中位无进展生存期为6.3个月，明显优于NSCLC过往的二线、三线治疗数据。

1.而在最高剂量960mg队列的34例肺癌患者中，效果更显著，ORR为35.3%，疾病控制率(DCR)达91.2%。

2.在大肠癌亚组中，7.1%的患者客观缓解率，73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期为4.0个月。

3.在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到了缓解。

此外，对Sotorasib产生反应的患者有超过50%的人持续产生反应，在数据统计截止时仍在接受治疗。目前，Sotorasib的2、3期临床试验也已在进行中。

而另一种KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)，已公布的临床数据显示：Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期NSCLC患者，达到了45%的客观缓解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。Adagrasib的新药申请(NDA)将于明年下半年递交至FDA，用于治疗经治NSCLC。

虽然目前尚无针对KRAS G12C突变的疗法获批，但已有多个在研药物在早期临床研究阶段取得成功，除Sotorasib、Adagrasib外，还包括JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

这些药物试验的成功，让KRAS基因突变患者看到了新的希望。相信在未来的肺癌等多种实体瘤治疗中，无论是单药治疗还是联合治疗，KRAS靶向药都将发挥重要作用。