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多发性骨髓瘤再迎新疗法,多药耐药患者有了新选择

近日,FDA批准selinexor(Xpovio)与地塞米松联合使用,用于治疗已接受过4种以上治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成年患者。这些患者对2种以上蛋白酶体抑制剂、2种以上免疫治疗药物、一种靶向CD38单克隆抗体不敏感或耐药,治疗选择十分有限。

“在关键的IIb期STORM研究中,83名患者亚组25.3%的应答率是Xpovio加速批准的基础。这具有重要的临床意义,也是晚期难治性疾病患者临床受益的一个有效替代标记物。”STORM研究主要作者、纽约西奈山医学院Tisch癌症研究所多发性骨髓瘤项目主任兼血液学和医学肿瘤学教授Sundar Jagannath博士在新闻稿中说。

Selinexor的推荐起始剂量为每周第1天和第3天口服80 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。地塞米松的推荐起始剂量为每周第1天和第3天口服20 mg。Karyopharm制药公司预计Selinexor将于2019年7月10日之前上市。此外,欧洲药品管理局也在审查selinexor用于多发性骨髓瘤的上市申请。

Selinexor的FDA加速批准是基于2b期STORM试验的结果。该试验是一项多中心、单臂、开放标签的RRMM患者研究。STORM试验纳入了122例RRMM患者,这些患者以前接受过3种以上的抗骨髓瘤治疗方案,包括烷基化剂、糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、聚马利度胺和CD38靶向单克隆抗体。共有83例患者对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、波马度胺和达拉图姆单抗耐药。

患者的平均年龄为65岁(40-85岁),每周两次口服80毫克selinexor 和20毫克地塞米松,直至病情进展。研究的主要终点为ORR;次要终点包括反应持续时间(DOR)和临床受益率。

其他数据显示,第一次反应的中位持续时间为4周(1-10周),中位DOR为3.8个月。

在第1部分和第2部分登记的202名患者中,接受selinexor/地塞米松联合治疗的患者最常见(≥20%)的不良事件(AEs)是血小板减少、疲劳、恶心、贫血、食欲下降、体重下降、腹泻、呕吐、低钠血症、中性白细胞增多、中性粒细胞减少、白细胞减少、便秘、呼吸困难和上呼吸道感染。27%的患者因不良事件而停药,53%的患者剂量减少,65.3%的患者中断治疗。在接受selinexor治疗的患者中,需要永久停药的最常见不良事件包括疲劳、恶心和血小板减少。8.9%的患者出现致命的不良事件。

“尽管近年来多发性骨髓瘤的治疗取得了进展,但几乎所有患者都会对现有的五种最常用的抗骨髓瘤药物耐药,而且这类患者的预后特别差。Xpovio的加速批准标志着复发/难治性多发性骨髓瘤患者治疗模式的一个重要进展。”丹娜法伯癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心Paul Richardson博士说。

Selinexor是一种一流的SINE(选择性核信号抑制剂)化合物。该药物可以抑制染色体维持蛋白exportin-1(XPO1),这是一种调节200多种货运蛋白(包括大多数肿瘤抑制蛋白)的核输出蛋白。Selinexor通过与细胞核内的其他蛋白质结合并使它们通过核孔进入细胞其余部分的细胞质来阻止输出过程。

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