黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性皮肤肿瘤，该肿瘤在白人中发病率较高，在我国属于少见恶性肿瘤。

　　近几年黑色素瘤在我国的发病率也在逐年增加，该肿瘤高致死率逐渐引起国内的重视。说起黑色素瘤治疗就不得不提免疫治疗，在肿瘤圈流传这么一句老话：靶向治疗学习非小细胞肺癌，免疫治疗要学习黑色素瘤，可见黑色素瘤在免疫治疗时代的不可撼动的地位。

　　今天我们通过经典 CheckMate 临床研究再来复习总结一下纳武利尤单抗（欧狄沃/纳武单抗/O 药）在黑色素瘤的免疫治疗。

　　CheckMate238: 黑色素瘤辅助治疗-纳武单抗 vs. 伊匹单抗

　　黑色素瘤根据其原位特征、肿瘤的厚度和溃疡、肿瘤是否累及淋巴结和肿瘤侵及淋巴结外距离的情况共分为五期（0-IV 期）。

　　III 期黑色素瘤是已发生区域淋巴结转移，但尚未扩散至远处淋巴结或未发生其他部位的转移，目前的标准治疗为手术切除原发肿瘤和受累淋巴结，部分患者会接受术后辅助治疗。

　　尽管 III 期黑色素瘤患者接受了手术治疗和辅助治疗，但多数患者仍会出现复发和进展，合并危险因素的 Ⅲ/Ⅳ 期黑色素瘤患者术后 5 年复发率达 50%-80%，且大部分 Ⅲ 期患者于 3 年内复发。

　　CheckMate238 研究是一项正在进行的 III 期随机、双盲研究，研究比较纳武单抗 vs. 伊匹单抗用于 IIIB/C 期或 IV 期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效。该研究共入组 906 例患者，1:1 随机分组接受纳武单抗（剂量为 3 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次）或伊匹单抗（剂量为 10 mg/kg，静脉滴注，每 3 周一次 ，使用 4 次后，从第 24 周开始每 12 周滴注一次）治疗。患者最多接受 1 年治疗，或发生癌症复发、出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意书时停止治疗。

　　研究的主要终点为无复发生存期（RFS/从随机分组入组到首次复发或死亡之间的时间）。2017 年 ESMO 和 NEJM 公布了其中期研究结果，后 FDA 批准纳武单抗用于淋巴结转移或远处转移的黑色素瘤患者经手术完全切除后的辅助治疗。

　　2020 年 Lancet Oncol 公布了 CheckMate238 最新的 4 年随访数据，在至少 4 年的随访中，纳武单抗在切除的 IIIB-C 或 IV 期黑色素瘤中显示出与伊匹单抗相比的持续无复发生存（RFS）获益，由于死亡人数少于预期，两组的总生存期相似。总体来说，对于已切除的高危黑色素瘤患者，纳武单抗是一种有效、安全的辅助治疗方法。

　　图：CheckMate238 的 RFS（A）和 OS（C）结果

　　CheckMate066-纳武单抗一线挑战

　　CheckMate066 研究是一项随机双盲 Ⅲ 期研究，该研究在初治 BRAF 野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评价纳武单抗（3 mg/kg，每 2 周一次静脉注射，n = 208）对比达卡巴嗪（1000 mg/m2，每 3 周一次静脉注射，n = 208）的疗效和安全性，研究的主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。

　　2020 年，JCO 公布了其 5 年随访数据，结果显示，  纳武单抗组和达卡巴嗪组的中位 OS 分别为：37.3 个月 VS. 11.2 个月（p<0.01）; 中位 PFS 分别为：5.1 个月 VS. 2.2 个月（p<0.01）。CheckMate066 证实了纳武利尤单抗相较于达卡巴嗪在所有终点都有显著的益处，并增加了支持纳武利尤单抗单药治疗长期生存的证据。

　　图：CheckMate 066 的 5 年随访 OS 和 PFS 结果

　　CheckMate037: 纳武单抗晚期黑色素瘤二线挑战

　　CheckMate037 是一项多中心随机对照 III 期临床研究，该研究在既往伊匹单抗或 BRAF 抑制剂治疗进展的无法手术或晚期黑色素瘤患者中，评价纳武单抗 vs. 化疗的二线治疗的疗效，主要研究终点为客观缓解率（ORR）和总生存（OS）。

　　研究最终入组了 405 例既往伊匹单抗或 BRAF 抑制剂治疗进展的无法手术或晚期黑色素瘤患者，按 2:1 的比例随机分组接受纳武利单抗治疗或化疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究结果显示：纳武单抗组 vs. 化疗组的中位总生存期（mOS）分别为 16 个月 vs.14 个月（HR = 0.95，95.54%CI：0.73～1.24, P = 0.716），总缓解率 （ORR）27% vs.10%，中位缓解持续时间 32 个月 vs.13 个月，3/4 级 AE 发生率 14% vs. 34%。最终 OS 未产生显著性差异的获益可能因纳武单抗组治疗退出率过高以及化疗组的 crossover 的影响。

　　虽然由于一些客观原因导致 OS 的失败，但纳武单抗组的缓解率（ORR）和 AE 控制方面优于化疗的，因而总体上对 CheckMate037 评价还是一个成功的临床研究。FDA 也认可这项临床研究，批准纳武单抗二线用于伊匹单抗或 BRAF 抑制剂 (BRAF 基因突变) 治疗进展的晚期黑色素瘤患者。

　　图：CheckMate037 的 OS 结果图

　　CheckMate 067：王牌（YO 联合）组合晚期黑色素瘤一线挑战

　　最近几年「YO」联合（纳武单抗+伊匹单抗）在各肿瘤的临床研究的结果都比较理想，可以说是百时美施贵宝的「王牌组合」，在黑色素瘤中 YO 联合研究是 CheckMate 067。

　　CheckMate 067 是一项多中心、随机、对照、双盲的 III 期研究，入组了年龄 18 岁或以上/组织学确诊的不可切除初治 III 或 IV 期转移性黑色素瘤，ECOG PS 评分 0-1 分，BRAF V600 突变状态已知的患者，患者 1:1:1 随机分配进入纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组、伊匹单抗单药组。分层因素包括肿瘤 PD-L1 表达状态、BRAF 突变状态、转移分期。主要研究终点为 PFS 和 OS；联合治疗组或纳武利尤单抗单药组都和伊匹木单抗组进行对比。次要终点为联合方案或纳武利尤单抗单药组对比伊匹木单抗组的 ORR。

　　2018 年 Lancet Oncol 公布了 CheckMate067 的 4 年随访结果，结果显示：

　　PFS 方面，YO 联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组 mPFS 分别为:11.5、6.9 和 2.9 个月（见下图 A）；

　　OS 方面，YO 联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗三组的 mOS 分别为: 尚未达到、36.9 和 19.9 个月（见下图 B）；4 年 OS 率分别为 53%、46% 和 30%。

　　在 BRAF 突变的肿瘤中分层患者的 OS，联合治疗组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的 4 年 OS 率分别为 62%、50% 和 33%；而 BRAF 野生型患者中，三组的 4 年 OS 率分别为 49%、45% 和 28%。

　　根据患者的 PD-L1 表达状态进行分析，在 PD-L1<5% 的患者中，三组的 4 年 OS 率分别为 52%、45% 和 28%；在 PD-L1>5% 的患者中，三组的 4 年 OS 率分别为 61%、54% 和 36%。无论患者的 PD-L1 表达水平，联合组的 OS 和 PFS 均显著优于伊匹木单抗组；在纳武利尤单抗单药和伊匹木单抗的对比中，无论患者的 PD-L1 表达水平，纳武利尤单抗的 PFS 显著优于伊匹木单抗组；而 OS 优势仅在部分 PD-L1 表达的患者中观察到。

　　「YO 联合」不愧是百时美施贵宝的「王牌组合」，CheckMate 067 再次证实的「YO 联合」强大的疗效，同样也再次证实了 PD-L1 状态并不能预测联合治疗的获益。但需要警惕的是，YO 联合治疗的 3/4 度 AE 发生率明显增高：纳武单抗组 3/4 度 AE 发生率 22%，伊匹单抗组 3/4 度 AE 发生率 28%，YO 联合组的 3/4 度 AE 发生率竟然高达恐怖的 59%，超过了纳武单抗组与伊匹单抗组 3/4 度 AE 总和（50%）。

　　图，CheckMate 067 的 4 年随访 PFS 和 OS 结果

　　CheckMate 069: YO 联合的 II 期临床研究

　　CheckMate-069 研究是一项双盲随机 II 期研究，在既往未接受治疗（初治）不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，包括 BRAF 野生型和 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤，评估纳武单抗+伊匹单抗组合疗法相对于伊匹单抗单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。主要终点是 BRAF 野生型黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）。次要终点包括 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）、安全性。总生存期（OS）为研究的一个探索性终点。

　　结果显示，针对 BRAF 野生型晚期黑色素瘤，纳武单抗+伊匹单抗组与伊匹单抗单药相比取得了具有统计学差异的客观缓解获益（ORR = 61% vs. ORR = 11%，p＜0.001），同时纳武单抗+伊匹单抗治疗组有 22%（n = 16）患者实现完全缓解，伊匹单抗单药组为 0%；中位无进展生存期（PFS）数据尚未获得。

　　针对 BRAF 突变型黑色素瘤，纳武单抗+伊匹单抗组也取得了相似的结果，中位无进展生存期显著延长（mPFS：8.5 个月 vs. 2.7 个月），疾病恶化或死亡风险降低 60%。此外，客观缓解率（ORR）独立于 PD-L1 状态：PD-L1 阳性肿瘤中 ORR 为 58%，PD-L1 阴性肿瘤中 ORR 为 55%。该研究中，安全性与既往评估纳武单抗+伊匹单抗方案的相关研究一致，主要包括 3-4 级结肠炎（17%）、腹泻（11%）、丙氨酸转氨酶升高（11%）。

　　图：CheckMate 069 的 2 年随访 OS 结果

　　CheckMate204:「YO」联合与黑色素瘤脑转移

　　超过 70% 的 IV 期黑色素瘤患者最终会发展为脑转移，而脑转移正是这些患者疾病加重与死亡的主要原因之一。由于 CheckMate067 临床研究排除了脑转移患者入组，CheckMate204 成为首个评估 YO 联合治疗用于黑色素瘤脑转移患者的 II 期临床研究。

　　该研究共纳入 75 例黑色素瘤脑转移患者，这些患者均出现一处或多处无症状、大小在 0.5-3.0 cm 之间的脑转移灶。参与研究的患者接受纳武单抗（1 mg/kg）+伊匹单抗（3 mg/kg）的联合治疗，每 3 周一次，共计 4 次，之后序贯接受纳武单抗（3 mg/kg）单药维持治疗，每 2 周一次，直至疾病进展或出现毒性反应。在联合治疗期间出现严重不良事件的患者在毒性反应缓解后可以使用纳武单抗单药治疗，出现颅内寡进展的患者如果有可评估的脑转移灶，允许其使用立体定向放疗。

　　该研究的主要终点为颅内（IC）临床获益率（CBR），即完全缓解、部分缓解和疾病稳定 ≥ 6 个月的患者比例。

　　2018 年 NEJM 公布了 CheckMate204 随访 14 个月的结果，总的临床获益率为 57%，其中 26% 的患者达到颅内完全缓解；30% 的患者达到部分缓解解。

　　图：CheckMate204 颅内/颅外/全身 PFS（图 A）和 OS（图 B）

　　好医友总结

　　总体来说，通过 CheckMate 临床研究我们再次确认了免疫治疗在恶性黑色素瘤治疗中毋庸置疑的地位。但需要注意的是 CheckMate 临床研究绝大多数都是欧美人群为主，而对于黑色素瘤我国与欧美人群在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大：

　　中国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，原发于肢端的黑色素瘤约占 50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占 20%～30%；

　　而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占 90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占 1%～5%。

　　因此对于我国恶性黑色素瘤人群的免疫治疗效果还需进一步探索，希望未来 O 药能立足于中国，形成「中国版的 CheckMate」来服务于国人。