膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，约90%的患者为尿路上皮癌（urothelialcarcinoma , UC）。在过去几十年里，转移性尿路上皮癌(mUC)的一线治疗为基于顺铂的联合方案。然而，尽管在治疗初期有效，几乎所有患者最终都会发生进展并死于膀胱癌。

　　免疫检查点抑制剂（ICI）已被应用于多种实体肿瘤的治疗。已有研究报道，膀胱癌中高表达的程序性死亡配体1(PD-L1)与晚期和侵袭性肿瘤患者的不良预后息息相关。此外，免疫组化测定的结果显示PD-L1表达与BCG灌注治疗耐药也具有一定的相关性。ICI在CD8免疫细胞高度浸润和高突变负荷（TMB）的肿瘤中均展现出较好的疗效，其机制与T细胞介导的抗肿瘤免疫反应增强有关。

　　本文梳理了ICI治疗转移性膀胱癌的相关临床研究结果，并介绍ICI应用于膀胱癌新辅助或辅助治疗、以及免疫联合治疗的潜在价值。

　　一、获批用于转移性膀胱癌的免疫检查点抑制剂

　　1.Atezolizumab

　　Atezolizumab是一种去除FcR的人源化抗PD-L1 IgG1抗体。基于IMvigor 210研究的结果，FDA批准Atezolizumab用于UC的治疗。该研究的队列2纳入了在铂类化疗期间或之后、或新辅助/辅助治疗12个月内出现疾病进展的患者。在Ventana平台使用SP142单克隆抗体评估免疫细胞的PD-L1表达情况，cut-off值为5％。

　　研究结果显示，总体客观缓解率（ORR）为14.8％。PD-L1高表达和低表达患者的ORR分别为26%和9.5%。经Atezolizumab二线治疗的患者中位OS为7.9 个月，中位随访时间为11.7个月，45例疾病缓解的患者中有38例达到持续缓解(84%)，表明Atezolizumab至少可以延长一部分患者的治疗获益。

　　队列1纳入不适合顺铂治疗的患者，使用Atezolizumab一线治疗，给药方案与队列2相同。总体患者的ORR为23％，中位OS 15.9个月，其中21％的患者接受了1年以上的治疗。与队列2相反，队列1中患者的ORR和OS似乎与PD-L1状态无关（ORR：PD-L1高表达28％, 低表达21％；OS:PD-L1高表达12.3个月 , 低表达19.1个月）。在这两个队列中，最常见的不良事件为腹泻，疲乏和/或瘙痒，与PD-L1抑制剂相关一些罕见的自身免疫现象包括肺炎，转氨酶升高和甲状腺功能减退。

　　2.Pembrolizumab

　　Pembrolizumab是一种抗PD1人源化IgG4抗体，可与PD-1结合并阻断PD-1和PD-L1、PD-L2的结合。Pembrolizumab之所以获得FDA批准，是源于一项名为Keynote-045的开放标签III期试验，该研究纳入542例含铂治疗复发或进展的患者。这项研究中，Pembrolizumab组和化疗组患者的中位OS分别为10.3个月和7.4个月（p = 0.002）。

　　与其他PD-1抑制剂III期研究的结果类似，Pembrolizumab与化疗相比并未显著延长PFS，但Pembrolizumab治疗组的ORR高于化疗组（21.1％vs.11.4％，p = 0.001）。该研究使用22C3单克隆抗体（Dako检测）和联合比例分数（CPS）评估了肿瘤和免疫细胞上的PD-L1表达情况。

　　结果显示，Pembrolizumab治疗组PD-L1高CPS患者（CPS>10）的中位OS为8.0个月，而化疗组为5.2个月。PD-L1低表达与PD-L1高表达亚组的ORR相当。免疫治疗组3级或4级不良事件的发生率（15％）低于化疗组（49.4％）。瘙痒，疲劳，恶心或腹泻是报道最多的不良事件。此外，基于Keynote-052 II期研究的早期数据，Pembrolizumab也被批准用于不适合顺铂治疗的mUC患者的一线治疗。

　　3.Durvalumab

　　Durvalumab是一种去除FcR的全人源化IgG1单克隆抗体，基于一项单臂1/2期试验结果，Durvalumab于2017年5月获批。该试验纳入了新辅助化疗一年内复发的患者。总体客观缓解率为31.0％，PD-L1阳性患者ORR为46.4％，而PD-L1阴性患者ORR为22％。这项研究使用免疫组化Ventana SP263检测PD-L1状态，FDA也批准了VentanaSP263作为使用Durvalumab的伴随诊断。

　　该测定方法使用一种复合生物标记物和25％的cut-off值鉴定患者是否适用于Durvalumab治疗。若患者的肿瘤细胞或免疫细胞的免疫组织化学染色≥25％，则被认为是PD-L1阳性；反之，若小于≤25％，则为阴性。

　　针对191例接受Durvalumab治疗的患者的近期随访结果显示，随着TC或IC值范围从低/阴性（≤25％）到PD-L1高表达（≥25％），患者的ORR从 17.8％上升至27.6%

　　4. Nivolumab

　　Nivolumab是一种全人源化的IgG4抗PD1抗体，基于Checkmate275研究的结果于2017年被批准用于铂耐药mUC的二线治疗。这项II期研究纳入了270名mUC患者接受Nivolumab治疗。通过28-8抗体(Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, CA,USA) 染色肿瘤细胞以评估PD-L1表达情况。Nivolumab治疗组的ORR约为20%，而化疗历史对照仅为10%。

　　肿瘤细胞PD-L1的表达与Nivolumab治疗的缓解无显著相关性(肿瘤细胞PD-L1表达>5%、>1%和＜1%的ORR值分别为28.4%、23.8%和16.1%)。然而，与肿瘤细胞PD-L1表达≤1%的患者相比，PD-L1阳性患者的中位OS更长(11.30个月 vs. 5.95个月)。

　　18%的患者发生了3级或4级的不良反应，其中腹泻发生率最高。3例患者发生治疗相关的死亡：急性呼吸衰竭、肺炎和心脏损害各1例。

　　5.Avelumab

　　JAVELIN1b期单臂研究探索了Avelumab治疗铂难治性转移性膀胱癌的作用。Avelumab是一种IgG1型抗PD-L1抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1之间的结合，但不能阻断PD-1与PD-L2的结合。JAVELIN研究最初报告的中位OS为13.7个月，ORR为18.2%。不幸的是，所有参与试验的44名患者都发生了不良事件，包括20%的患者出现输注反应。

　　这项研究使用73-10单克隆抗体在DAKO平台进行免疫组化检测，阳性的cut-off 值为5% (Dako North America, Carpenteria, CA, USA) )。与PD-L1低表达的肿瘤患者相比，PD-L1高表达组在治疗12周后显示出延长生存 (主要终点)的趋势(ORR分别为53.8%和9.0%)。FDA批准了Avelumab用于铂类治疗后进展的局晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。发生率超过10%的不良事件包括输液反应(22.8%)和疲劳(12.0%)。值得一提的是，11.6%的患者发生了自身免疫不良事件，一例因治疗相关的肺炎而死亡。

　　好医友了解到：2020年，Avelumab获得FDA批准，用于一线含铂化疗后未进展的局晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者的维持治疗。