约15%-61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期，这些晚期、复发宫颈癌患者基本失去了手术或放疗机会，采用以化疗为主的个体化治疗。

　　近年来针对晚期、复发宫颈癌患者临床尝试了化疗、靶向药物及免疫治疗。好医友接着为大家介绍。

　　2.2　表皮生长因子受体

　　约80%的宫颈鳞状细胞癌表达表皮生长因子受体(EGFR)，EGFR高表达与肿瘤分化和不良预后相关，HPV-16 E6和E7蛋白能刺激宫颈癌上皮细胞EGFR的表达。目前EGFR的靶向治疗药物一般分为小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔单抗、尼妥珠单抗。

　　2.2.1　吉非替尼：

　　Goncalves等的Ⅱ期临床研究显示，吉非替尼作为治疗复发、晚期宫颈癌的二线或三线药物，中位PFS和OS分别为37 d和107 d。最常见的不良反应是皮肤毒性反应(皮疹、痤疮)和胃肠道反应，具有良好的耐受性。虽然吉非替尼单药治疗晚期或复发宫颈癌的疗效甚小，但有20%的患者可达SD，为进一步研究吉非替尼作为宫颈癌的靶向药物奠定了基础。

　　2.2.2　厄洛替尼：

　　厄洛替尼能通过HPV-16基因组或E6/E7病毒基因的介导来阻止宫颈癌细胞的不断增殖，从而促进表达E6/E7的细胞凋亡和诱导存活细胞的衰老。厄洛替尼单药治疗复发性宫颈癌的研究显示，25例患者中4例(16%)疗效达SD，1例(4%)PFS超过6个月，最常见的不良反应是疲劳、皮疹及胃肠道毒性，患者的耐受性好，疗效不明显。另有关于厄洛替尼联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的Ⅱ期临床研究显示，随访至36个月时累积OS率为79.9%，累积PFS率为73.8%，无严重不良反应发生，表明对于晚期宫颈癌患者，厄洛替尼同步放化疗治疗方案是安全有效的。

　　2.2.3　西妥昔单抗：

　　西妥昔单抗是单克隆抗体，抑制酪氨酸激酶活化，阻断细胞内信号转导途径，抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。有研究对顺铂＋拓扑替康＋西妥昔单抗联合治疗19例晚期宫颈癌患者的疗效进行评估，未取得疗效。西妥昔单抗单药治疗晚期宫颈癌有效性欠佳，且不良反应大。

　　2.2.4　尼妥珠单抗：

　　尼妥珠单抗是我国第一个治疗性人源化IgG1单克隆抗体，可特异性封闭EGFR，已应用于头颈部肿瘤、神经胶质瘤、食管癌治疗。一项研究尼妥珠单抗联合单一化疗药治疗复发、转移、持续性宫颈癌患者的结果显示，入组17例患者，疗效为SD者占35%，中位PFS为163 d，OS为299 d，患者耐受性可。

　　2.3　哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂

　　磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路与细胞的生长和细胞周期相关，近来研究发现此信号通路与乳腺癌的关系密切，成为乳腺癌的治疗靶点及研究热点。宫颈癌HPV感染与PI3K-Akt-mTOR信号通路的监管减弱有关。雷帕霉素抑制剂坦西莫司单药治疗局部晚期、复发性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示，23例可评估患者中1例PR，15例SD，中位PFS为5.5个月，乏力、皮疹和黏膜炎是最常见的不良反应。另一项坦西莫司单药治疗晚期宫颈癌的研究显示，57.6%患者的疗效评价为SD，中位PFS为3.52个月。两项研究的结果类似，疗效局限。

　　2.4　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

　　维利帕尼是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，干扰细胞的DNA修复过程，使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。在复发或转移性宫颈癌Ⅰ期临床试验中，方案为紫杉醇175 mg/m2，第1天；顺铂50 mg/m2，第2天；口服维利帕尼第1-7天，2次/d，剂量为50-400 mg，逐渐增加，3周重复，直到进展，ORR为34%，在维利帕尼达到400 mg剂量时，ORR为60%，PFS为6.2个月，OS为14.5个月，表明维利帕尼联合紫杉醇和顺铂治疗持续或复发性宫颈癌是安全可行的。GOG评估维利帕尼加拓扑替康治疗持续或复发性宫颈癌的Ⅰ-Ⅱ期临床研究显示临床疗效有限，但发现PARP-1免疫组织化学弱表达与PFS和OS相关，表明PARP可以作为宫颈癌的靶点或生物标志物进一步研究。

　　03、免疫治疗

　　肿瘤免疫治疗的免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1等。

　　纳武单抗是一种全人源化IgG4、抗PD-1单克隆抗体，通过抑制PD-1与配体的结合，阻断PD-1信号通路，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。宫颈鳞状细胞癌(≥90%)和外阴/阴道癌(40%-70%)与HPV感染相关，Yang等研究结果显示PD-L1/PD-1信号途径参与了HPV介导的宫颈慢性炎症到宫颈癌发生发展的病理过程，PD-L1和PD-1的表达可作为评估宫颈上皮内瘤变级别和宫颈鳞状细胞癌临床预后的生物标志物。

　　2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报告了一项临床研究的初期结果：纳武单抗单药治疗与病毒相关的复发或转移性宫颈癌、阴道癌和外阴癌患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期研究，24例入组患者中19例为宫颈癌患者，ORR为20.8%，疾病控制率为70.8%，PFS为5.5个月。达到缓解者均为宫颈癌患者，其中5例患者完全缓解(CR)或PR，ORR为26.3%，期待研究的最终报告。

　　04、好医友结语

　　顺铂＋紫杉醇仍然是复发性或转移性宫颈癌的标准化疗。对曾接受过铂类化疗的复发者，再次化疗的疗效随着PFI的延长，有效率提高。卡铂由于其低毒性可替代顺铂治疗复发晚期宫颈癌，尤其是既往接受过顺铂化疗及需要保护肾脏功能者。目前EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、西妥昔单抗等其他靶向药的疗效有限，贝伐珠单抗是目前唯一被推荐应用于宫颈癌的靶向药物，但由于价格昂贵，在宫颈癌高发病的发展中国家应用受限，肿瘤免疫治疗的研究可能会为这些患者的治疗增添浓墨重彩的一笔。