对于靶向药，你是不是只知道EGFR和ALK?其实这两类致病基因患者加起来只有全部非小细胞肺癌的20%多一点，如果它们是阴性的，我们还有别的靶向药可用吗?

或者说，除了这两个常见的肿瘤驱动基因靶向药，还有哪些新出现的药物值得关注?

▌这些靶点成为“新宠”

目前国际上临床可及的肺癌基因靶点已从EGFR、ALK扩展到RET、BRAF、ROS1、MET14外显子(跳跃突变)以及NTRK等。从去年开始，占据非小细胞肺癌基因突变比例最高的KRAS突变也有了靶向药，并且获得NCCN指南的推荐。

KRAS是NSCLC中最常见的突变，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以来，KRAS被视为NSCLC靶向治疗的“噩梦”——居然没有合适的靶向药可用。

这一“僵局”最终在2019年的ASCO年会上被“打破”了。针对KRAS G12C突变的靶向药AMG510，最终以96%的疾病控制率、48%的总生存率获得成功。FDA因此确立了AMG510用于KRAS突变肺癌治疗的“孤儿药”地位。

另一个KRAS靶向药MRTX849，在肺癌领域的表现与AMG510不分伯仲。汇集Ⅰ/Ⅰb期临床试验和Ⅱ期临床试验的患者数据，MRTX849单药治疗达到45%客观缓解率。这些早期的研究能否转化为长期的反应我们将一起期待。

新的靶点，以RET重排为代表，目前已经开发出的pralsetinib(BLU-667)和selpercatinib(LOXO-292)，是两类高选择性RET抑制剂。在临床研究中展现出很好的安全性，与常规治疗相比，肿瘤缓解率明显提高。难能可贵的是，即便是经历过多种治疗手段的患者、以及脑转移患者也有明显效果。

EGFR-TKI是靶向治疗领域研究得最早，也是最透彻的一类药物。然而针对EGFR 20外显子突变(EGFR 20ins)的药物却依旧缺乏好的“落地”。而在2020ESMO大会上，多款药物的新数据公开，波奇替尼、TAK-788(Mobocertinib)疗效显著，其中TAK-788(Mobocertinib)已获得FDA授予的突破性疗法认定资格。

另一个少见驱动基因——MET14外显子(跳跃突变)，目前已有多种药物证实有效，其中的佼佼者分别是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼(Savolitinib)等靶向药。MET基因既可以是原发肿瘤的驱动基因，也是EGFR靶向药耐药突变之一，因此MET靶向药可以作为潜在的多线治疗药物。其中，沃利替尼有望成为国内最具潜力、最早上市的MET抑制剂。

▌这些药物值得关注

恩曲替尼(Entrectinib)是一种新型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。用于局部晚期NSCLC进展后，或者是ROS1驱动基因阳性的转移性非小细胞肺癌。该药还具有抗NTRK融合基因活性，已获FDA批准。这是继帕博利珠单抗(K药)和拉罗替尼(Larotrectinib)后，另一个被FDA批准的“广谱”抗癌药。Larotrectinib也是针对NTRK融合的高活性靶向药药物。

Larotrectinib耐药后怎么办?有关机构已经开始研发二代NTRK抑制剂了，名字叫LOXO-195。部分拉罗耐药患者在经过LOXO-195的治疗之后肿瘤缩小明显，有一位在用药一个月后，肿瘤几乎消失!

DS-8201的出现，为HER2突变/高表达的实体瘤患者(肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌)带来新希望，使HER2靶点强势崛起。初期数据显示，62%的转移性非小细胞肺癌患者对DS-8201治疗有响应。另一个“抗体耦联”靶向药物T-DM1同样可用于HER2变异的非小细胞肺癌患者的精准治疗。

靶向药联合方案——达拉非尼(Dabrafenib)+ 曲美替尼(trametinib)，分别针对MEK和BRAF突变。既往研究已证明，存在BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者对该方案有明确反应。2016年完成的2期临床研究将其扩展到具有相同突变的NSCLC中，这个联合靶向方案也显示出强大的抗肿瘤活性，安全性可控。在晚期NSCLC的一线治疗中，达拉非尼单药治疗有效也是明确的。

▌老靶向药“失效”了，更新换代让耐药“不是事儿”

由于非小细胞肺癌具有基因多态性，导致针对特定基因的靶向药在使用一段时间后，不可避免的会出现“耐药”现象。既往消减下去的肿瘤又重新变大了。

对耐药机制的研究与发现，导致新一代的靶向药物出现。

与TAK-788相同，JNJ-6372也可用于EGFR 20号外显子插入突变(EGFR 20ins)的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。但JNJ-6372的疗效并不限于EGFR20ins患者，在三代EGFR-TKI耐药患者中同样显示出一定的疗效。

在一项JNJ-6372单药治疗的Ⅰ期研究中，共纳入了108位EGFR突变晚期的非小细胞肺癌患者，其中有58位患者位出现了三代靶向药耐药，结果显示，59位患者的总有效率为28%。而在今年的ESMO大会上，JNJ-6372单药或联合Lazertinib治疗非小细胞肺癌患者的Ⅰ期临床试验(CHRYSALIS研究)公布的结果显示：在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，DCR(疾病控制率)达到60%。

2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性疗法认定。

除了EGFR致病突变靶向药，针对ALK转位的下一代靶向药也如“雨后春笋”般不断出现。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，乃至于多靶点肺癌靶向药——布加替尼，都将补位初代ALK抑制剂耐药后空缺。

▌新一代TKI靶向药，让患者不再惧怕“脑转”

有意思的是，新一代靶向药，如前面聊到的奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼等，不仅在疗效上超越了初代靶向药，而且还能很好的穿越“血脑屏障”，起到清除颅内转移性病灶的作用。多项临床试验的研究成果证实了这一点。

这些药物的颅内活性极大的改变了肺癌患者肺外病变治疗的“局势”。以往，一旦出现了脑转，似乎就只剩下“放疗”一条路可走了。如今，靶向药“入局”转移病灶，真是一个“大大的”欢喜!

▌靶向治疗的未来什么样?

随着针对KRAS、EGFR20外显子和HER2等靶点的新药出现，非小细胞肺癌的广泛分子检测结果正变得越来越有价值。将来，你的基因检测报告将成为实现长期控癌的“定海神针”。

说了这么多，下一个十年，我们有机会获得更多肺癌靶向药吗?

从药品研发的角度，我们似乎在做一个“填空题”，试图实现非小细胞肺癌驱动基因的“全覆盖”。

与此同时，国家药品引进和开发也在同期进行着。随着医疗保险和药品价格改革的推进，好医友不禁期盼起来——让我们的生命跑得再“久”一些吧，只要赶上靶向治疗的发展速度，活过下一个五年就不再是“梦想”了!

来源：肺癌康复圈