《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的文章《慢性淋巴细胞白血病的治疗》，从发病机理到几代治疗方法的优缺点比较，详细介绍了CLL的治疗现状和难点。接下来好医友将为大家继续介绍这些疗法。

4、BCL2拮抗剂

维奈托克(venetoclax)是口服给药的强效选择性BCL2抑制剂。BCL2位于线粒体外膜，并在此抑制促凋亡蛋白，支持细胞存活。

维奈托克治疗复发性或难治性CLL患者的1期试验表明，所有CLL患者亚组均达到高缓解率，中位无进展生存期为25个月。除肿瘤溶解综合征之外，中性粒细胞减少也是其常见副作用。在MURANO试验中，与BR相比，固定用药时长的维奈托克(用药24个周期，每个周期28日，并且前6个周期联用利妥昔单抗)显著改善了患者生存(2年无进展生存率，84.9% vs. 36.3%)。德国CLL研究组(German CLL Study Group)的CLL14试验也表明，在未经治老年CLL患者中，与苯丁酸氮芥+奥滨尤妥珠单抗相比，维奈托克(12个周期，并且1～6周联用奥滨尤妥珠单抗)具有显著生存获益(2年无进展生存率，88.2% vs. 64.1%)。

FDA批准了维奈托克+抗CD20抗体用于未经治或复发性CLL治疗。接受维奈托克治疗的患者的缓解持续时间与缓解深度相关;达到完全缓解及缓解且MRD不可测患者的缓解持续时间最长，而不完全缓解、有巨大肿瘤、既往接受过BTK抑制剂治疗或者既往接受过>三线治疗的患者缓解持续时间较短。

如果BTK抑制剂有无法接受的副作用或者如果希望接受有限时长的治疗，则维奈托克是一种吸引人的选择。此外，对于已对激酶抑制剂(伊布替尼或艾代拉里斯)产生耐药的CLL，维奈托克也有效，其总缓解率为65%，中位无进展生存期为24.7个月。

美国已经批准伊布替尼、阿卡替尼和维奈托克用于CLL的各线治疗，因此这些药物的合理用药顺序非常值得讨论。用于CLL一线治疗时，我们并未观察到伊布替尼和维奈托克治疗后的患者生存期有显著差异，尽管这种比较由于给要时长的不同而不尽合理(长期连续用药vs.有限时长用药)。

在一项2期研究中，伊布替尼与维奈托克联合用药治疗24个月。12个月后，88%的患者完全缓解，61%的患者MRD不可测，这一结果令人惊叹。然而，与接受化学免疫疗法或维奈托克治疗的患者(对于这些患者，缓解深度与应答持续时间密切相关)不同，在接受BTK抑制剂治疗的患者中，只要他们能够接受长期治疗(副作用可接受)，则患者不必达到深度缓解即可获得很好的结局。

联合治疗(BTK抑制剂联用维奈托克、抗CD20抗体或这两者)的吸引力在于有可能实现有限时长的治疗。联合治疗试验和随机试验的长期随访结果将确定与无限期用药的BTK抑制剂单药治疗相比，BTK抑制剂与其他药物联合治疗后达到的较深度缓解可否转化为生存获益。德国CLL研究组的随机CLL17试验令人期待，它比较的是伊布替尼标准治疗和维奈托克+奥滨尤妥珠单抗或维奈托克+伊布替尼，我们预期该试验将解答上述问题。鉴于对维奈托克的随访时间较短，并且目前尚无维奈托克耐药性CLL患者挽救治疗的前瞻性数据，因此对于在临床试验之外接受治疗的大多数患者，BTK抑制剂通常是在维奈托克之前使用。

5、细胞疗法

虽然BTK抑制剂和维奈托克显著改善了患者生存期，但高危CLL患者仍然有因耐药而发生疾病进展的风险。因此，在患高危CLL(有del[17p]、TP53突变或者同时有这两种情况，以及复杂核型的患者)的特定较年轻患者中，应考虑异基因造血干细胞移植，特别是在既往接受过化学免疫疗法，并且之后复发的情况下。由于新药治疗后的高缓解率以及与移植相关的高发病率和死亡率，在考虑对患者实施造血干细胞移植之前，患者通常会接受BTK抑制剂、维奈托克或者这两者治疗。在接受了异基因造血干细胞移植的CLL患者中，约有一半可达到长期缓解和生存，因此异基因移植仍然是目前的标准细胞疗法。

最近，采用CD19靶向CAR T细胞(CD4和CD8细胞的比例为1∶1)联合伊布替尼治疗伊布替尼难治性CLL患者的试验获得了比较有前景的结果。这一方案的疗效较好，有61%的患者达到了缓解且骨髓内MRD不可测;在MRD不可测的患者中，12个月无进展生存率为59%，总生存率为86%;副作用情况也较好，重度细胞因子释放综合征较少。很有前景的早期安全性和疗效数据显示来自脐带血的HLA不相合、CD19导向CAR NK细胞可能成为细胞疗法的新方案。

6、好医友总结

基础和转化研究凸显了B细胞受体、CLL微环境和抗凋亡蛋白在CLL生物学中的重要性。BTK和PI3K抑制剂以及维奈托克在很短时间内就颠覆了CLL的治疗，并且在大多数CLL患者中取代了化疗方案。BTK抑制剂(即伊布替尼和阿卡替尼)可使大多数患者达到持久缓解，但其中大部分达到的是部分缓解。因此，将BTK抑制剂用于单药治疗时，患者需要长期用药，而毒性作用和耐药性的出现使这一治疗计划变得复杂。

BCL2拮抗剂维奈托克是近期研发成功的一种治疗药物，通常只需在一定时间内用药，且与抗CD20抗体联用;它可使患者达到深度缓解，但可能出现耐药克隆和临床复发，特别是在高危患者中。

应用化疗免疫疗法的患者逐步减少。一个例外情况是，少部分年纪较轻、身体状况较好的低危CLL(即有IGHV突变)患者接受FCR方案治疗后，常可达到10年以上持续缓解。对于这类患者，FCR仍然是新药的替代方案。

显而易见，新药已经改善了许多CLL患者的预后和生活质量，特别是高危CLL患者。我们在未来10年面临的挑战是如何把握新药取得的初步成功，开发出用药时间更短、毒性作用和耐药风险更低且治疗费用更低的治疗方案。