在中国，宫颈癌的发病率和病死率依然处于相当高的水平，而对宫颈癌患者的治疗仍是根据肿瘤分期进行手术、化疗、放疗等传统治疗。

虽然早期宫颈癌治愈率较高，但是晚期或复发的宫颈癌仍然预后较差。近10年来，应用靶向药物治疗晚期肿瘤已成为医学领域的研究热点，2014年FDA批准贝伐单抗治疗晚期宫颈癌，为靶向药物治疗晚期、复发宫颈癌开启新的篇章。本文将继续对宫颈癌的靶向药物治疗现状和未来进行综述。

四、EGFR抑制剂

EGFR是酪氨酸激酶受体，一旦与EGF结合可形成同二聚体或异二聚体激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶磷酸化细胞内基质从而促进细胞生长，DNA合成和细胞增殖，分化。在50%～70%的宫颈癌患者中，有不同程度的EGFR升高，EGFR升高同时会导致宫颈癌侵袭性加强和对放化疗的耐受。

1、EGFR抗体

西妥昔单抗(Cetuximab)是EGFR的抗体，可以竞争性阻断EGF和其他配体与EGFR的结合，阻断细胞内增殖信号的转导，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是人源性抗EGFR抗体。在17例接受尼妥珠单抗联合顺铂或吉西他滨的患者中，中位疾病无进展期是163d，中位总生存时间为299d。6例患者(35%)获得疾病稳定，在尼妥珠单抗维持治疗期间未发生药物不良反应。试验表明，尼妥珠单抗可联合传统化疗治疗晚期宫颈癌，且患者耐受性较好。

2、EGFR酪氨激酶抑制剂

吉非替尼(Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递和抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。

研究表明，在接受吉非替尼单药治疗的30例复发或晚期宫颈癌患者Ⅱ期临床试验中，6例患者(20%)的疾病稳定中位时间为111.5d，中位总生存时间为107d，疾病的控制程度与EGFR的表达无明显的相关性。在另一项Ⅱ期临床试验发现，在20例晚期宫颈癌患者中，1例患者出现完全缓解，1例患者出现部分缓解，4例患者出现病情稳定，中位疾病无进展期和中位总生存期分别是4个月和5个月。上述两项临床试验表明吉非替尼作为晚期宫颈癌的治疗药物具有安全性和有效性。

厄洛替尼(Erlotinib)是小分子酪氨酸激酶可逆性抑制剂，能抑制与EGFR相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。在一项以厄洛替尼单药治疗晚期宫颈癌患者的临床研究中，患者并没有获得明显的临床获益。但是，在厄洛替尼联合放化疗的临床试验中，36例晚期宫颈癌患者中有34例患者完全缓解，3年的疾病无进展发生率和总生存率分别是80.6%和73.8%。厄洛替尼联合放化疗治疗可作为一项安全且有效的治疗晚期宫颈癌的方案。

五、其余靶向药物

1、WEE1蛋白抑制剂

WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化而抑制CDK1激酶活性，从而抑制细胞进入有丝分裂。WEE1抑制剂可以使细胞过早的进行有丝分裂，产生大量不可修复的DNA和促进分裂后细胞的死亡。WEE1抑制剂与传统化疗药联用可增强化疗药物损伤细胞DNA的效果。目前评估WEE1蛋白抑制剂联合拓扑替康和顺铂治疗晚期宫颈癌的临床试验正在进行中(NCT01076400)。

2、免疫检查点抑制剂

在肿瘤环境下，机体的免疫功能受到抑制，肿瘤细胞可通过免疫检查点逃避免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。肿瘤免疫逃逸机制包括：(1)T细胞表面的CTLA-4与树突状细胞表面B7-1或B7-2结合。(2)肿瘤细胞或树突状细胞表面的PD-L1或PD-L2与T细胞表面的PD-1结合。当肿瘤细胞或树突状细胞通过上述两种途径与T细胞结合可以使T细胞失活，失去杀伤肿瘤细胞的能力。

一项对同步放化疗后的晚期宫颈癌患者进行伊匹单抗(一种单克隆抗CTLA-4抗体)维持治疗的临床试验正在进行中(NCT01711515)。纳武单抗(Nivolumab)(一种PD-L1抑制剂)目前也正用于治疗晚期复发或转移的宫颈癌患者(NCT02257528)。

六、展望

虽然，同步放化疗对于局部进展的宫颈癌可取得一定的临床疗效，但是对于转移、复发的晚期宫颈癌患者的预后依旧没有获得明显的改善。

在过去10年期间，除了靶向药物贝伐单抗联合化疗可提高宫颈癌患者生存时间外，大部分靶向药物仍然处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验中，而且对于晚期宫颈癌的治疗并没有取得有效的进展甚至还会提高不良反应的发生率。

另一方面，研究表明对铂类化疗低风险的晚期宫颈癌患者并不适用于贝伐单抗联合方案，对靶向药物的适应证和安全性仍需要进一步的研究。

好医友表示：靶向药物联合传统治疗和靶向药物之间联合治疗是值得未来进一步探讨的研究方向，同时联合治疗伴随的不良反应升高的现象仍需要进一步的研究。