近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局。但在胰腺癌方面，免疫疗法似乎表现欠佳。

对此，纽约大学格罗斯曼医学院研究人员在《自然》上发文，揭示了胰腺癌细胞逃避免疫反应的机制：利用细胞自噬，限制其表面MHC I类分子数量，从而阻碍抗原的呈递。而通过药物或基因方法抑制该通路，可以逆转胰腺癌免疫逃逸。

◎ 胰腺癌是怎么逃过免疫监视的?

目前，癌症治疗面临的主要障碍是免疫逃逸，常见机制包括由MHC-1突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损。免疫治疗耐药可能与此有关。

MHC-I是一组在细胞表面显示特定蛋白质片段的蛋白质。免疫T细胞会忽略带有MHC-I标记的细胞，但它们会识别并攻击带有异常标记的细胞，比如被病毒感染的细胞、发生癌变的细胞等。

而胰腺癌细胞是这样逃避免疫“监视”的：

A.胰腺癌细胞通过“自噬”，破坏了MHC I类分子，从而阻止了它们从肿瘤中“呈递”抗原，逃过免疫系统识别。

B.在小鼠胰腺癌模型中，自噬抑制药物(氯喹)和PD-1、CTLA-4抑制剂联合治疗，激发了对肿瘤的强大免疫反应。

◎ 胰腺癌细胞的“自噬”

胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌的最常见形式，对包括免疫检查点抑制剂在内的大多数疗法都具有耐药性。尽管胰腺导管腺癌MHC-1表达下调，但很少发现引起MHC-1缺失的突变。

在胰腺癌细胞中，大多数MHC I类分子并不存在于细胞表面，而是被拉入癌细胞和癌细胞内的囊泡中，被自噬降解。自噬是一种重要的细胞降解途径，它通过回收细胞器和蛋白质来维持细胞的“适应性”。

通过去除MHC-I标签，自噬可使癌细胞不被免疫系统识别，并使其对免疫疗法产生抵抗。

研究团队发现在PDAC细胞中，MHC-1分子通过自噬相关受体NBR1的自噬依赖性机制，被溶酶体选择性靶向并降解。

不过，通过阻断基因或使用抗疟药物氯喹抑制自噬，能显著恢复胰腺癌细胞表面的MHC-I表达水平，改善抗原呈递，并抑制胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长。

此外，通过消耗CD8+T细胞或降低MHC-1的细胞表面表达，能逆转自噬抑制带来的抗肿瘤作用。

如果进一步将针对自噬机制的靶向药或氯喹，与双重免疫疗法(PD-1+CTLA-4抑制剂)联用，能显著增强抗肿瘤免疫反应。

因此，自噬和溶酶体通过选择性靶向降解MHC-1来增强肿瘤免疫逃逸。针对自噬机制的靶向药物与双重免疫检查抑制剂结合，有望作为胰腺癌治疗新方案。

◎ 让免疫治疗更有效

此外，在胰腺癌细胞中发现的MHC-I内化引起的免疫治疗的耐药性，可能在非小细胞肺癌等其他癌症中也起作用。

此前对胰腺癌患者的临床试验表明，羟氯喹联合标准化疗可提高患者对化疗的反应和免疫治疗效果。

针对自噬机制新联合疗法的安全性和有效性，还有待临床试验进一步验证。