胰腺癌素有“癌王”之称

为什么有些胰腺癌患者对治疗没有反应?为什么有些前期有反应的患者最终会产生耐药性?明确与治疗反应相关的因素，可以帮助医生和患者搞清楚这些问题。

日前，发表在美国癌症研究协会期刊《临床癌症研究》上的一项研究结果显示：在DNA修复基因中存在种系突变或体细胞突变的转移性胰腺癌患者，相较无此类突变的患者铂类化疗后的临床预后更好。

转移性胰腺癌的预后通常很差，相对五年生存率仅为2.9%。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)的肿瘤专家、该研究资深作者Eileen O'Reilly博士指出，转移性胰腺癌现有标准治疗方案包括铂类化疗。不幸的是，目前还没有经过验证的生物标志物，来预测哪些患者可能从标准治疗中受益。

生物标志物是生物学特征，例如DNA突变，可用于预测预后或对治疗的反应。DNA突变可能出现在该基因的一个或两个拷贝中。突变可能是种系突变，这种突变是遗传的，在人体的每个细胞中都可以找到;也可能是体细胞突变，其为后天突变，并非在每个细胞中都可发现。

O'Reilly博士介绍，大约5%-9%的胰腺癌患者的BRCA1、BRCA2和/或PALB2基因具有种系或体细胞突变。这些基因编码的蛋白质参与了一种被称为同源重组(HR)的DNA修复形式。最近的临床试验结果显示，BRCA1、BRCA2和/或PALB2中发生种系突变的患者对铂类化疗或PARP抑制剂奥拉帕利(商品名：利普卓)有临床反应。

这些研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2中的种系突变是有价值的生物标志物，可预测对治疗的反应。研究者就此联想到，这种益处是否仅限于种系突变，体细胞突变或其他HR基因突变是否也与铂类化疗的反应有关。

研究团队分析了HR基因突变与临床结果之间的关联。该研究纳入了262例转移性胰腺癌患者，他们均接受了MSK-IMPACT测序测试，进行了种系和体细胞测序。研究人员分析了MSK-IMPACT基因组的体细胞和种系中包含的17种HR基因。测序数据分析使研究人员能够确定核心HR基因(BRCA1、BRCA2或PALB2)或非核心HR基因(如ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA等9个突变);是种系突变还是体细胞突变;以及每个基因是一个拷贝还是两个拷贝突变。

结果显示：

◆ 262例患者中，HR基因突变者为50例，其中40例患者发生种系突变，10例发生体细胞突变。

◆ 31名患者的核心基因发生突变，19名患者的非核心基因发生突变。

◆ 29名患者的两个基因拷贝都发生了突变。

◆ 21名患者只有一个基因拷贝发生了突变。

◆ 262例患者的中位总生存期为15.5个月。

◆ 种系突变患者和体细胞突变患者的总生存率相似。

在接下来的分析中，这些亚组被合并在一起。

研究者发现，在35例接受一线铂类化疗的患者中，HR基因突变的患者，比那些无突变的患者总生存期更长(25.1个月vs. 15.3个月)，表明存在HR基因突变可能延长总体生存期。此外，在使用铂类化疗进行一线治疗后，具有HR突变的患者的疾病进展风险比无突变的患者低44%。无论突变是在核心还是非核心HR基因中，均观察到较低的疾病进展风险。

在HR基因突变的患者中，接受铂类化疗的患者的无进展生存期(PFS)高于接受非铂类治疗的患者(12.6个月vs. 4.4个月)。对于两个基因拷贝均发生突变的患者，接受铂类化疗的患者PFS高于接受其他治疗的患者(13.3个月vs. 3.8个月)。这种关联在只有一个基因拷贝发生突变的患者身上没有观察到，这表明，铂基化疗可能对HR基因的两个拷贝均发生突变的患者有着更大的临床益处。

这项研究证实，铂类化疗可作为携带各种HR基因缺陷的胰腺癌患者的一线疗法。同时强调了新诊断的胰腺癌患者进行基因检测来帮助治疗决策的重要性。

因此，有HR缺陷的患者铂敏感性最高，最适合DNA修复通路的靶向疗法(如铂类化疗)。HR缺陷是指核心HR基因的致病性突变，以及核心或非核心HR基因的两个拷贝的丢失。

此外，HR缺陷还有望预测其他针对DNA修复通路的靶向疗法、其他PARP抑制剂和免疫疗法的反应，当然还需要进一步研究论证。

不过，该研究存在一定局限性，入组的患者是经过高度选择的，因此可能难以代表所有胰腺癌患者。研究人员表示，虽然这些数据非常有说服力，但他们需要在更广泛、更大的数据集中对结果进行前瞻性验证。

此外，对于胰腺癌的治疗选择，指南通常局限于单个突变，忽略了大多数分子途径、下游效应和相关的患者特异性组学。然而，大多数胰腺癌患者存在多种突变，这些突变导致患者出现不同的耐药机制。狡猾的癌细胞利用这些耐药通路，来抵抗医生制定的“单突变-单药”治疗方案，从而使得治疗反应率较低。

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近日，Eileen O'Reilly博士领导的另一项临床研究(myCare-009-05)结果公布：好医友TRI Singula以100%的敏感性和90.3%的特异性准确预测了94.2%的胰腺癌(PDAC)患者的治疗应答情况;相比之下，肿瘤医师处方的治疗应答率仅为40.4%。