胰腺癌素有“癌王”之称，苹果CEO乔布斯、世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞等都因胰腺癌过世。胰腺癌的高致命性在于其位置隐蔽，恶性程度高，预后差，多数患者被发现时已是晚期。仅2018年，位列全球第7大癌症的胰腺导管腺癌(占胰腺癌的95%)就已导致超过43万人死亡。

不过，近日《柳叶刀》子刊发表了一篇胰腺癌当前及未来疗法盘点的文章。研究者认为，未来5-10年胰腺癌治疗将迎来重大突破。以下治疗方法和重大突破值得关注。

现有标准疗法有望改善

目前，治疗转移性胰腺癌的主要手段是细胞毒性化疗。一线化疗方案包括：FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)，以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇。

去年1月，一项临床试验(RESOLVE)评估了伊布替尼(Ibrutinib)联合化疗药紫杉醇和吉西他滨治疗转移性胰腺癌的有效性。遗憾的是，与安慰剂+化疗组相比，伊布替尼+化疗组在无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)方面并无显著改善。

去年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐mFOLFIRINOX辅助化疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)用于转移性胰腺癌的一线治疗。备选方案是吉西他滨单药或与卡培他滨联用。

GATA6基因检测有望作为胰腺癌一线化疗药物选择的生物标志物。研究发现，经典型胰腺导管癌组患者达到部分缓解的比例高于基底样型组，说明不同分子分型对常规化疗药物的敏感性不同，可作为一线化疗用药指导。

另外，化疗与免疫检查点抑制剂联用，被认为是改善现有标准疗法的重要方向。在一项包含17名患者的临床试验中，帕博利珠单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇让3名患者获得部分缓解。研究人员也在积极进行试验，评估多种治疗方案。

聚焦胰腺癌相关的关键信号通路

胰腺癌通常源于胰腺癌前病变——胰腺上皮内瘤，通过不断积累基因突变，最终导致癌变。基因突变主要聚集在4个关键性致癌基因或抑癌基因上：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

此前《JCO》发表的一项研究表明，KRAS基因突变与胰腺癌生长有关。这一发现为开发新的疗法提供了潜在靶标。

不过，在有KRAS突变的胰腺癌中，95%当前尚无有效的治疗方法。一直以来，研究者都致力于寻找药物来抑制KRAS或KRAS信号通路中的关键分子。

近年来，靶向KRAS G12C突变体的抑制剂开发取得了一些突破。但由于这种突变在胰腺癌中出现的频率不高(2%)，所以该疗法尚待评估。

不过基于KRAS突变在胰腺癌细胞中的特异性，有望提供一种治疗胰腺癌的创新疗法。目前，KRAS靶向药物与免疫检查点抑制剂联用治疗胰腺癌的临床试验正在进行中。

在一项纳入192例胰腺癌患者的随机对照临床试验中，尼妥珠单抗Nimotuzumab+吉西他滨组患者总生存期延长2.6个月，取得了较好的生存获益;尤其是对EGFR高表达和KRAS野生型的胰腺癌患者，生存获益更明显。

而中国方面针对KRAS野生型患者的2期临床试验结果表明，尼妥珠单抗+吉西他滨的组合让患者总生存期从5.6个月提高到11.6个月。

DNA损伤修复调节子

部分胰腺癌的产生，与DNA损伤的同源重组修复通路中的基因突变(BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2)相关，约有9%胰腺癌也会携带BRAC1/2基因突变。

值得高兴的是，III期POLO试验评估了奥拉帕利在携带BRCA胚系突变的转移性胰腺癌患者中作为一线维持治疗的作用，结果证明：PARP抑制剂奥拉帕利在BRCA突变转移性胰腺癌中首个取得阳性结果。

奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期，使疾病进展和死亡风险降低了47%。FDA已批准这一疗法作为维持疗法，治疗携带BRCA1/2基因种系突变的胰腺癌患者。

免疫疗法

针对胰腺癌的免疫疗法主要分为两类：肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂。

但好医友医疗网肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士指出，现有研究表明，无论是肿瘤疫苗还是免疫检查点抑制剂，作为单药疗法都未能为胰腺癌患者带来显著的生存获益。因此，建议患者不要轻易尝试免疫疗法。

虽然作为单药疗法效果不佳，但将两者联用，则有望提高胰腺癌免疫治疗的效果。两者联用正成为目前研究的主要方向之一。

胰腺癌是全球都在面临着的健康挑战。虽然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但随着的相关研究的进步，未来5-10年，创新疗法有望取得重大突破。未来，这些突破将为治疗陷入绝境的胰腺癌患者带来新的希望。

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