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胰腺癌免疫治疗无效?幕后黑手竟然是它!

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2020年01月14日 17:05   浏览数: 次   来源:好医友

一项新研究发现,一种关键的免疫信号可能影响免疫系统对胰腺癌细胞的攻击。

胰腺癌被称为“癌王”,超过80%的患者确诊时已是晚期,预后极差。胰腺癌中,大约90%为胰腺导管腺癌(PDA)。

纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员发现了一种由胰腺癌细胞所产生和释放的免疫信号蛋白白介素-1β(IL-1β)。IL-1β可以降低抗癌免疫反应,从而促进胰腺导管腺癌的增长。

该研究近日在线发表于《癌症研究》。研究发现,用抗体的免疫蛋白阻断小鼠IL-1β的作用,可让胰腺导管腺癌肿瘤生长减少32%。

其他实验将结合并中和其靶向的抗IL-1β抗体,与已获批的抗体联用,如PD-1免疫检查点抑制剂。

为了使正常细胞免受免疫攻击,免疫系统通过免疫细胞上的“免疫检查点”进行“查验”。当它们收到正常的信号时会关闭免疫检查点。而癌细胞劫持了检查点从而逃过免疫系统的查验,导致对CD8+T细胞的免疫抑制,从而免于免疫系统的查杀。而免疫检查点抑制剂则可抵消这种作用,重新激活免疫系统。

好医友合作专家、美国权威肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗博士指出,免疫检查点抑制剂是近几年最热门的抗癌疗法,对多种癌症有效,但在胰腺导管腺癌中却失败了,除非存在MSI-H、PD-L1高表达、高肿瘤突变负荷(TMB>10%)等情况。

在某些试验中,肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应率低至约3%,其局限性归因于CD8+T细胞浸润和免疫抑制差。

而在最新的研究中,在PD-1抑制剂治疗中添加抗IL-1β抗体可使T细胞向胰腺导管腺癌肿瘤的浸润加倍,并使PD-1抑制剂剂的抗肿瘤活性提高40%。

“通过去除IL-1β基因的胰腺导管腺癌小鼠模型,我们首次发现胰腺癌细胞会产生IL-1β,这对于胰腺导管腺癌的持续增长至关重要。用抗体治疗阻断IL-1β,提高胰腺癌免疫反应的另一种方法,若与免疫检查点抑制剂联用,有望显著提高免疫治疗的有效性。”DafnaBar-Sagi博士说。

此前的研究认为,胰腺导管癌患者的胰腺微生物群发生了改变,从而促进癌症生长。以往认为,IL-1β是免疫细胞所产生的,但新的研究发现,某些细菌释放的蛋白质也会刺激胰腺癌细胞生成IL-1β。

细菌产物可激活癌细胞表面一种叫作toll样受体的蛋白质,这种蛋白质可引发癌细胞中产生IL-1β所需的链式反应。

研究团队还发现,较高的IL-1β产生量会导致附近的胰腺星状细胞增加,如胶原蛋白一类的致密结构蛋白质。纤维组织增生是一种过度生长的纤维组织,常发生在胰腺癌附近,会引起治疗抵抗。

活跃的星状细胞也能触发信号蛋白的产生,这些蛋白能吸引巨噬细胞进入肿瘤,并使它们极化为M2型巨噬细胞,抑制肿瘤免疫反应。

该研究还证实,较高的IL-1β和M2型巨噬细胞水平以及成纤维细胞驱动的异型增生,会降低CD8+T细胞进入肿瘤并杀死癌细胞的能力。

好医友指出,这项新研究证实,阻断IL-1β可使T细胞更好地穿透肿瘤并杀死癌细胞,有望让更多胰腺癌患者受益于免疫疗法。

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