随着新的临床试验结果和新的靶向药物的出现，大多数慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者现在有了多种一线治疗选择。

CLL是一种缓慢进展的血癌，许多患者不需要立即接受治疗。他们可能会被密切观察长达数年，直至出现症状或疾病开始迅速发展。CLL初始治疗的标准方案有：

◆ 化疗(氟达拉滨和环磷酰胺，FC)

◆ 化疗加利妥昔单抗(FCR)，用于65岁以下的人群

◆ 苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于65以上的老年人

在过去的五年里，对CLL生物学的深入了解带来了许多令人兴奋的靶向治疗，BTK(布鲁顿酪氨酸蛋白激酶)抑制剂伊布替尼就是其中一种。BTK对B细胞受体下游的信号传导至关重要，是CLL细胞存活的关键因子。在对复发的CLL患者进行多项研究后，2016年，伊布替尼被批准作为CLL一线治疗的单一药物。近期还被批准与单克隆抗体药物奥滨尤妥珠单抗联合使用。

到了今年5月，又有一种为期一年的CLL一线治疗方案获批，即奥滨尤妥珠单抗联合BCL-2抑制剂venetoclax用于未经治疗的CLL患者。奥滨尤妥珠单抗联合伊布替尼、Venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗均与老年患者的标准疗法进行了对比(氯霉素+奥滨尤妥珠单抗)，结果发现两者都有较优的PFS。

现在，肿瘤学家面临的问题是确定哪些药物对哪些病人最有效。

伊布替尼 vs 其他药物

年轻、健康、无重大医学问题、CLL风险较低的亚型患者，即基于免疫球蛋白可变区的IGHV突变患者通常仍应接受标准FCR化学免疫治疗。哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究所CLL中心主任Jennifer Brown博士表示，FCR具有潜在的疗效。仅需初始6个月的治疗，就能让55%的IGHV突变患者在12年后仍处于缓解期。

不过，对于IGHV未突变的CLL患者，情况更复杂一些。Brown博士指出，最近的研究发现伊布替尼改善了这些患者的疾病控制，但并没有增加总生存期。对于那些有资格接受FCR化学免疫治疗的年轻患者，伊布替尼也有一些局限。例如，伊布替尼必须一直服用，这对患者来说是困难的，而且会带来显著的副作用和费用的积累。

一些IGHV未突变的患者，例如12三体或其他低风险细胞遗传学标记的患者，在6个月的FCR治疗中可以取得很好的效果。但17p缺失或TP53突变的患者不应接受化学免疫治疗，而应接受伊布替尼或其他靶向药物。此外，IGHV突变的患者接受伊布替尼或化学免疫治疗有相似的结果。

奥滨尤妥珠单抗联合venetoclax是FDA今年最新批准的一线靶向治疗。该方案的两年无进展生存率为88%，与持续进行伊布替尼治疗结果相同。这种疗法在一些高危疾病中也能很好地发挥作用(如del17p)。总的来说，venetoclax比伊布替尼的慢性副作用更少，venetoclax和奥滨尤妥珠单抗也能达到深度缓解。许多学术界的CLL专家都赞成这种疗法。

CLL治疗的未来

新药和联合用药使病人能活得更长。这种生存率的提高在那些具有高风险特征的患者中最为明显，因为那些具有低风险特征的患者一直表现得非常好。

还有更多的药物即将问世。例如二代类伊布替尼药物acalabrutinib已被美国FDA授予突破性治疗称号，有望在2020年上半年获得批准作为成人CLL的单药治疗。Acalabrutinib和其他二代BTK抑制剂通常比伊布替尼耐受性更好。

Brown总结道：“我们的愿景是走向联合治疗，限时治疗，我们目前有许多基于这一愿景的临床试验。例如，我们正在研究acalabrutinib/venetoclax/奥滨尤妥珠单抗三药联合治疗17p缺失的CLL患者。我们很快将开始acalabrutinib和新的PI3kinase抑制剂umbralisib、新的抗CD抗体umbralisib的试验。对于复发患者，我们正在研究duvelisib和venetoclax。”

“CLL治疗存在许多的可能性，前景非常光明。”Brown说。