结直肠癌是全球第四大肿瘤类型，每年约有 120 万个新确诊病例，其中超过 60 万名患者直接或间接死于该病。如今，对于结直肠癌的治疗决定，越来越多地受到每个患者体内基因突变的影响。

其中，大约40%的结直肠癌患者的癌细胞中存在KRAS基因突变。

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KRAS基因是EGFR下游重要的细胞内信号转导因子。临床研究证实，KRAS 基因无突变患者可从西妥昔单抗和帕尼单抗等靶向 EGFR 信号通路的单抗类药物中获益。而KRAS基因突变会使结直肠癌患者对EGFR抑制剂产生耐药，因为突变型KRAS基因始终处于激活状态，不受上游EGFR基因状态的影响。

为此，美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南建议：所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态;只有KRAS 野生型患者才建议接受EGFR 抑制剂的治疗。

不过，尽管大多数KRAS突变体导致患者不能从西妥昔单抗中获益，但KRAS G13D突变的患者是例外，他们似乎对西妥昔单抗有反应，但作用机制尚不清楚，因此该药物不常用于这些患者。

日前，索尔克研究所(Salk Institute)的的科学家们将计算生物学与实验研究结合起来，首次发现了这些患者对西妥昔单抗产生反应的机制。

为了理解KRAS G13D突变肿瘤对西妥昔单抗产生反应的原因，研究人员首先使用计算模型来模拟复杂的反应，并根据对每个过程的生化理解和之前的临床试验数据，梳理出健康基因和突变基因之间的生化差异。这可以指导他们在实验室测试中从哪里寻找，以确定和量化能够解释“为什么KRAS G13D患者反应不同”的分子机制。研究人员在三个基因不同的细胞系中重复了他们的发现，以证明结果的可靠性。

在没有KRAS突变的细胞中，一种已知的名为神经纤维蛋白的肿瘤抑制因子使健康的KRAS蛋白维持“规矩”的表现。但大多数KRAS突变过于活跃，不能被神经纤维蛋白控制。当KRAS发生突变时，神经纤维蛋白试图控制突变的KRAS，但代价是牺牲对健康KRAS的控制。

那为什么KRAS G13D突变就与众不同呢?为什么它对西妥昔单抗有反应?

科学家们发现，即使KRAS G13D过于活跃，但它没有让神经纤维蛋白察觉，因此，神经纤维蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人员证明，只要有神经纤维蛋白可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔单抗就能抑制肿瘤。

该论文的资深作者、综合生物学实验室助理教授爱德华?斯蒂茨(Edward Stites)表示：“这项研究具有直接的临床意义。因为现在医生可以对基因进行测序，以确定患者是否有KRAS G13D变异，如果他们有，那么就可以放心地开出西妥昔单抗。这很重要，因为它将为许多癌症患者提供新的治疗选择。同时，这项工作证明了计算系统生物学方法在解决个性化医疗问题方面的能力。”

论文第一作者、Stites实验室博士后托马斯?麦克福尔(Thomas McFall)表示，“了解这一机制将有助于医生获得西妥昔单抗处方的保险支持，这将使每年1万多名结肠直肠癌患者受益。”

这项研究结果发表在2019年9月24日的《科学信号》杂志上，展示了将计算方法和实验方法相结合的力量，以及基础科学研究如何转化为对患者的直接影响。这将有助于医生为诊断为结直肠癌的患者确定更有效、更有针对性的治疗方案。