● 为了发挥作用，癌症药物分子需要紧贴在癌细胞蛋白质上的结合位点。

● 丹娜法伯癌症研究中心的一篇新论文表明，针对两个结合位点的策略可以对癌症相关蛋白产生强大的抑制作用。

● 在实验室和动物肺癌模型研究中，针对两个位点的联合用药比单独用药更有效地阻碍肿瘤细胞生长、增加肿瘤细胞死亡。

想象一下这种情况：你用一把钥匙来启动发动机，结果发现钥匙开不了了--锁的配置已经被更改，而且没有通知--科学家们开发靶向疗法来治疗癌症往往面临着类似的难题。

靶向治疗的有效性来自于其配对精确性。要起作用，药物分子需要紧紧地和癌细胞蛋白质上的结合位点结合，这种结合可以阻碍蛋白质驱动肿瘤细胞生长。但是癌症变化无常，它倾向于获得更多的基因突变来改变结合位点本身，因此药物也将不再适合。其最终结果便是肿瘤产生耐药性。

丹娜法伯癌症中心的一篇新论文认为，针对两个结合位点而不是一个结合位点的治疗策略可以对癌症相关蛋白产生强大的抑制作用。在实验室和动物肺癌模型研究中，针对两个位点的联合用药比单独用药更有效地阻碍肿瘤细胞生长、增加肿瘤细胞死亡，从而提高了长期缓解的可能性。

靶向EGFR基因突变

这项研究发表在《癌症发现》杂志上，研究的重点是携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。这种突变占所有NSCLC的10-30%，是肺癌人群中最常见的基因突变。

“在NSCLC中，EGFR的突变具有促进癌细胞生长的作用”。丹娜法伯癌症研究所Lowe胸肿瘤中心和Belfer应用癌症科学中心主任Pasi A Janne博士说。他和丹娜法伯的同事Michael Eck博士和Nathanael Gray博士共同撰写了这篇论文。

“抑制EGFR的药物已经取得了巨大的成功，但在大约一年的时间内，抗药性不可避免地会出现。将近60%的患者是由于EGFR出现新的突变(称为T790M)所致的抗药性。”Janne说。

Nathanael Gray博士，Pasi A Janne博士和Michael Eck博士

去年，美国FDA批准了针对EGFR突变的新药奥希替尼。在由于T790M突变而对其他EGFR抑制剂产生耐药性的患者中，奥希替尼将患者的无进展生存期从9.9个月延长到了12.3个月。但新的 EGFR突变产生时，奥希替尼也无能为力。

使NSCLC对奥希替尼及其类似物产生耐药性的突变都改变了EGFR蛋白的结合位点。一种与另一个不受影响的位点结合的药物可能提供一种减缓或预防耐药性的方法。该位点被称为别构位点，占据EGFR蛋白的单独部分，并作为该蛋白活性的一个二级开关。

在2016年的一篇论文中，Michael Eck博士首次证明了创造一种阻止别构位点的分子是有可能的。在目前的研究中，Nathanael Gray和他的同事已经开发出了相应的抑制剂--一种代号为JBJ-04-125-02的化合物。

Janne和他的同事在NSCLC中测试了新的抑制剂。这些NSCLC患者携带几个影响结合位点的突变：EGFR原始突变、T790M突变和一个名为C797S的后续突变。在实验室细胞系和动物模型中，该药物均成功减缓了肿瘤细胞增殖，并减弱了EGFR信号促进肿瘤细胞生长的能力。

不幸的是，这种抑制剂的有效性被EGFR蛋白形成二聚体(两个相同的EGFR蛋白组成的复合物)的倾向所削弱。二聚体使得药物不容易接近别构位点--肿瘤似乎又一次发现了一个可以产生耐药性的漏洞。

然而，研究结果表明，奥希替尼促进了JBJ-04-125-02与别构位点的结合。这两种药物的联合使用抑制了癌细胞的生长，效果比单独使用两种药物都要好。

Janne评论说：“我们的研究结果表明，针对携带EGFR突变的肺癌患者，同时靶向结合位点和别构位点的药物组合可能特别有效。这项研究是一个很好的例子，说明了从事化学、结构生物学和实验室测试等不同专业的研究如何联合起来促进疾病的治疗。”