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想要杀灭癌细胞,先管好“肿瘤微环境”

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肿瘤微环境(TME)就是肿瘤赖以生存的“土壤”,你可以想象肿瘤被一堆由液体、免疫细胞和血管掺杂在一起的混合物所包裹。这里面有肿瘤细胞、常驻和招募的宿主细胞(分别与癌症相关的成纤维细胞和免疫细胞)、以及上述细胞的分泌产物(如细胞因子和趋化因子)和细胞外基质(ECM)中的非细胞成分。同时可能也存在TME的代谢产物,如源自肿瘤和非瘤细胞的过氧化氢,和特定的环境,比如缺氧、低pH值或间质压增加。

肿瘤细胞与TME的相互作用决定了肿瘤的进展和命运。了解TME的组成和功能对于控制癌症非常重要。

在与中国肿瘤患者进行中美远程会诊的过程中,美国肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro M.D.)也经常提到肿瘤微环境的管理。比如在一例胰腺癌肝转移病例中,卡斯特罗博士不仅从基因检测、系统化疗、免疫治疗等方面提出了重要的临床治疗建议,同时也结合胰腺癌肿瘤微环境的一些特点给出优化建议。


通过汉鼎好医友中美远程会诊平台,卡斯特罗博士与国内医院的肿瘤专家共同为癌症患者会诊

卡斯特罗博士指出,不利的胰腺癌肿瘤微环境会使癌症治疗难以达到预期效果。他解释说,大多数胰腺癌具有纤维增生症,瘤周纤维化会阻碍药物进入肿瘤和免疫细胞。转化生长因子-β(TGF-β)信号转导在促纤维组织增生形成中起着关键作用,关于TGF-β抑制剂的一些临床试验正在进行中。目前已明确的是,白蛋白紫杉醇(Abraxane)具有优异疗效,有助于减少纤维增生。另外,血管紧张素受体阻断剂(ARB),如氯沙坦,也被证明有助于减少促纤维化和改善不利TME中的药物递送。因此,如果针对肿瘤采用任何免疫治疗策略,应考虑联合ARB治疗。

卡斯特罗博士同时也表示,维生素D激动剂能够重新调整肿瘤微环境。因此,优化维生素D和使用活性维生素D,如罗钙全,可作为治疗策略的一部分。 另外,二甲双胍(通常用于治疗2型糖尿病)也能够重新调整肿瘤微环境,无论患者是否存在糖尿病,他都建议将其增加到治疗方案中。

除此之外,卡斯特罗博士也提到了VEGF抑制剂贝伐单抗(Avastin),尽管贝伐单抗单药治疗未能改善胰腺癌患者预后,但它有助于维持正常血氧水平,防止TME缺氧。他表示沿着这个思路,海参提取物Angiostop?具有VEGFR、FGFR、PDGFR抑制性,具有令人印象深刻的临床证据和实验室证据,是耐受性良好的补充剂。

目前,美国食品和药物管理局(FDA)也已针对肿瘤微环境(TME)的不同因素,批准了相应的药物(如下图所示)

最新研究进展

近日,日本金泽大学的Chiaki Takahashi领导的一个研究小组阐明了RB基因突变诱导肿瘤微环境(TME)改变并促进肿瘤生长的具体机制。RB是一种肿瘤抑制基因,RB的失活使得TME有利于癌症进展。研究人员发现,RB的失活通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)增加脂肪酸氧化(FAO),导致抑制FAO的乙酰辅酶a羧化酶的失活(ACC)。这促进线粒体超氧化物的产生和JNK的激活,从而提高了Ccl2的表达。而Ccl2的增加正是引起TME改变的主要原因。

深入了解这种机制将有助于为RB突变的癌症患者设计肿瘤抑制策略。而预防线粒体失衡或直接针对这类患者TME中的Ccl2也是值得进一步研究的治疗方向。

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