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动脉硬化怎么破?科学家揪出“元凶”找“解药”

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众所周知,动脉硬化是多种心血管疾病的危险因素。它由类骨钙沉积所引起,这些钙沉积会使动脉变硬,限制血液流向器官和组织。临床上,老年痴呆症、心脏病、高血压和中风等疾病的发生都与之相关。目前,还没有方法能够治疗动脉硬化。

但近日发表在《细胞报告》杂志的一项研究报告,揭开了动脉硬化背后的机制,并找到了一种潜在的有效疗法。

来自剑桥大学化学系的Melinda Duer教授与伦敦国王学院的Cathy Shanahan教授联合开展了这项长期研究。Duer说:“随着年龄的增长,每个人的动脉都会硬化,透析患者的硬化速度会加快,甚至儿童的动脉也会钙化。但到目前为止,我们还不知道是什么控制了这一过程,因此也不知道该如何治疗。”

“这种硬化或生物矿化对骨骼的生成至关重要,但在动脉中,它是许多心血管疾病和其他与衰老有关的疾病(如痴呆症)的基础。”Shanahan说,“我们想找出是什么触发了磷酸钙晶体的形成,以及为什么它似乎集中在胶原蛋白和弹性蛋白(这两种蛋白是构成动脉壁的主要部分)周围。”

动脉硬化的“元凶”,竟然是它!

在早期的研究中,Duer和Shanahan已经发现,通常与细胞内DNA修复相关的PAR实际上可以存在于细胞外,并且是骨生成的动力。于是研究人员假设PAR也可能在生物矿化中发挥作用。此外,PARP1和PARP2是主要的PAR-producing酶,它们表达于DNA损伤和氧化应激反应中,这些过程与骨骼和血管钙化有关。

Duer说:“我们观察到了骨骼发出的信号,但这些信号我们无法解释,所以我们从基本原理出发寻找分子来解释。”

“多年来,我一直认为动脉硬化与DNA损伤有关,而DNA损伤的这条通路是由吸烟和血脂等多种因素开启的。”Shanahan说,“当这条通路被打开时,它会驱动与衰老相关的病理症状。如果呈现足够的损伤,动脉最终会反映出来。”

利用核磁共振波谱法,研究人员发现,当细胞受到压力并死亡时,它们会释放出PAR,这种物质与钙离子非常紧密地结合在一起。PAR一旦释放就会开始吸收钙形成较大的液滴,这些液滴粘附在动脉壁的成分上(这些成分赋予动脉弹性),形成有序的晶体并凝固,使动脉硬化。

Duer说:“我们从来没有预料到这是由PAR引起的。这最初是一个偶然的发现,但我们一直在跟进--而这让我们发现了一种潜在的治疗方法。”

这种治疗痤疮的常见药,或成解药

研究人员发现了DNA损伤、PAR、骨和动脉钙化之间的联系,然后研究了通过使用PARP抑制剂来阻断这一途径的方法。

Shanahan说:“我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子,否则,我们还得等几十年才能得到治疗。如果某些东西已经被证明对人类是安全的,那么放到临床上使用就会快得多。”

研究人员与剑桥的Cycle Pharmaceuticals公司合作,确认了六种已知的,可能抑制PARP酶的分子,并对它们进行了实验研究,结果发现抗生素米诺环素在预防动脉硬化方面非常有效。

“经过12年的基础研究才得出这个结论。”Duer感慨地说,“我们一开始完全没有想说要找到一种潜在疗法,如果我们当时说要治愈动脉硬化症,恐怕没有人会相信我们。”

目前,该技术已获得专利,并已由剑桥大学的商业化部门剑桥企业(Cambridge Enterprise)授权给Cycle Pharmaceuticals公司。研究人员希望在未来12到18个月内对患者进行概念验证试验。

英国心脏基金会医学副主任Jeremy Pearson教授表示,“血管钙化是多种心脏疾病和循环系统疾病的危险因素,它可引起高血压,以及最终致命性的心脏病发作。现在,研究人员已经展示了血管壁的钙化是如何发生的,以及这个过程与正常骨骼形成有何不同。通过这样做,他们已经能够确定一种潜在的治疗方法来减少血管钙化,而不会对骨骼产生任何副作用。这种类型的治疗将使许多人受益,我们急切地等待预期的临床试验结果,看看这种药物是否能实现预期效果。”

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