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5大问题,解读CAR-T疗法的现状与挑战!

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CAR-T细胞疗法是癌症治疗领域最当红的革命性疗法。它通过基因工程改造患者自身的T细胞,让它们变成攻击癌症的“飞毛腿导弹”。

2017年,美国FDA已批准两款靶向CD19抗原的CAR-T疗法(Kymriah和Yescarta),用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

美国迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心临床医学副教授Lazaros J.Lekakis博士说,CAR-T细胞疗法给ALL和DLBCL患者带来了新希望。对于这些患者来说,传统疗法效果有限,预后不佳。

在DLBCL患者中,CAR-T细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel(Yescarta)不仅在临床试验中效果优异,而且最近的数据表明,其在临床实践中也有相同的疗效。早期临床数据显示,Yescarta诱导的无进展生存期(PFS)为6.18个月(ZUMA-1试验为5.8个月),输注后第30天有效率为79%,总有效率为82%。

在ALL患者中,另一款CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel(Kymriah)在ELIANA研究中也获得了令人振奋的结果。2018年ASH年会上提供的最新数据中,该疗法的2年无复发生存率为62%。

Lekakis博士表示,关于CAR-T疗法还有一些问题有待解决,例如毒性问题等。在最近一次有关血液学恶性肿瘤的采访中,他讨论了CAR-T细胞疗法的前景以及一些待解决的问题。

01. CAR-T细胞疗法目前对哪些患者更具潜力?

CAR-T细胞疗法适用于CD19阳性的复发/难治性ALL儿童或25岁以下成人,以及标准疗法或自体干细胞移植难以治疗的DLBCL患者。

02. CAR-T细胞疗法对这些患者产生了什么影响?

影响是巨大的。难治性DLBCL患者在R-CHOP化疗和挽救性化疗失败后,医生不能给他们进行自体干细胞移植。这些病人有资格参加临床试验,但通常情况下获益有限。然而,CAR-T细胞疗法对80%的难治性患者有反应,其中58%的患者完全缓解(CR)。在ZUMA-1试验中,经过26个月的随访,37%的患者没有疾病迹象。

03. CAR-T细胞疗法研究现状?

目前的临床研究正在尝试使用双靶点CAR-T疗法,不仅针对CD19,也针对其他抗原,如CD22。因为有时我们会看到CD19阴性的癌细胞从CAR-T细胞的攻击中逃脱。在多发性骨髓瘤中,有来自多家公司的靶向BCMA的CAR-T疗法,也有其他公司将CAR-T疗法与PD-1/PD-L1抑制剂相结合,试图避免T细胞衰竭。结果确实让T细胞在患者体内多了几周的存活时间。此外,CAR-T疗法与来那度胺(Revlimid))和利妥昔单抗(Rituximab)的三联组合疗法也显示出成效。据统计,全球有超过100项正在进行的相关临床试验表明,靶向其他靶点的CAR-T疗法也可获得较高的缓解率。

04. 2018年ASH年会上CAR-T疗法有哪些数据令人振奋?

Axi-cel的临床数据非常令人惊讶。因为很多人认为ZUMA-1的数据不会在现实生活中重现。这项研究有非常严格的排除标准,然而实际数据显示,200多名患者在没有进行临床试验的情况下接受治疗,其完全缓解率与ZUMA-1几乎相同。我们不只是在试验中看到如此惊人的结果,而且在生活中真实地重现了。

05. CAR-T细胞疗法有哪些未解决的问题?

一个主要的问题是一些患者没有持续的反应(约30%~50%)。他们一开始是有反应的,但很快就复发了。

这不仅是CD19阴性癌细胞的逃逸,因为靶向其他靶点的CAR-T疗法临床试验中也面临患者复发的问题,所以似乎还有其他因素在起作用。一个可能的原因在于,肿瘤微环境或许可以保护癌细胞免受CAR-T细胞的攻击。T细胞衰竭是另一个重要问题,许多相关的治疗方法正在临床试验中进行评估。

另一个挑战是毒性。我们该如何对付CAR-T细胞疗法的毒副作用(细胞因子风暴)?目前,对于3/4级不良反应,我们会给予高剂量类固醇,有时出现2级神经毒性也需要这样处理,但我们并不知道皮质类固醇对T细胞的实际影响。另外,对于诸如脑水肿这样非常罕见的严重并发症,我们不知道该如何治疗。这是最严重的神经毒性并发症,多数情况下是致命的。这种情况只发生在1%~2%的患者身上,因此无法进行大规模的临床试验。

最后,还有一个问题是,当这些DLBCL患者达到CR时,我们应该让他们进行移植还是等待?约58%的患者进入CR,但其中37%的患者在26个月后仍然没有疾病迹象。所以我们该如何判断谁是那21%?我们应该尝试将其与靶向另一抗原的药物结合吗?CAR-T细胞最终会离开身体,那么我们还应该做些什么来帮助患者呢?干细胞移植的最佳时机是什么时候?现在的情况是,对于复发的病人,我们几乎无能为力。

另外,日前《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表的一篇综述,也盘点了制约CAR-T疗法的种种障碍,包括:患者无法进入缓解期、癌症复发、细胞因子风暴等问题。而且,如何将CAR-T疗法扩展到B细胞血液肿瘤以外的癌症领域,将是另一个重要课题。

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