6月18日，国际顶级期刊《自然》子刊《自然-免疫学》(Nature Immunology)杂志在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心教授田志刚、孙汭课题组的研究论文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity，该研究成果揭示了肿瘤发展过程中抑制性受体TIGIT可导致NK细胞耗竭，并证明抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗。

伴随研究论文同期发表的评论性文章给予该研究非常高的评价，“Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene”，检查点抑制剂：自然杀伤(NK)细胞登场了。

基于卡控点(Checkpoint)的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一线手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效，引起了肿瘤治疗领域的一场大变革。近日，国家食品药品监督总局(CFDA)批准免疫检查点抗体药物PD-1抑制剂Opdivo在中国上市，用于治疗成人的晚期或转移性非小细胞肺癌，预示着中国正式迈入了免疫治疗时代。

T细胞和NK细胞是机体杀灭癌细胞的两大利器，而目前卡控点免疫治疗主要以逆转T细胞耗竭并进而增强T细胞的杀癌效应为主。TIGIT(Tcell Ig and ITIM domain)作为一个新兴的NK和T细胞共有的抑制性受体，已有临床前研究表明，阻断TIGIT与CD155的结合，可以逆转肿瘤内杀伤性T细胞的耗竭，并抑制肿瘤的生长。但是在肿瘤发展过程中，TIGIT是否对NK细胞耗竭有重要影响，以及靶向TIGIT的抗体可否逆转NK细胞的耗竭并进而恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能，这些均是研究空白。

中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组致力于解答这些问题。

在本研究中，研究人员在人和小鼠多种肿瘤模型中(黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等)，均发现，与肿瘤周边的NK细胞相比，肿瘤内的NK细胞表面的TIGIT更多，致使NK产生的γ干扰素、肿瘤坏死因子等抗癌因子的能力显著下降，还表现出凋亡的状态。这就意味着，PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗，有可能不能恢复大多数的NK细胞的战斗力。

干掉TIGIT，就能恢复NK细胞活力

既然TIGIT与NK细胞的耗竭和肿瘤的进展相关，那么干掉TIGIT能拯救NK细胞吗?

课题小组进一步将黑色素瘤细胞注射到TIGIT基因缺失(所有细胞都不表达TIGIT了)的小鼠体内发现，肿瘤浸润杀伤性T细胞产生的肿瘤坏死因子变多了，绝大部分的NK细胞也在大量表达CD107a、肿瘤坏死因子等抑癌因子，极少有NK细胞发生功能耗竭，TIGIT缺陷小鼠的总体生存率显著延长。

看来真是TIGIT在捣乱!

由于这种系统性的干掉TIGIT，导致杀伤性T细胞里面也没有TIGIT了，所以这种良好的抗癌效果与NK细胞真的有关么?可别是NK细胞“狐假虎威”了。

以此为基础，研究人员只把NK细胞里面的TIGIT基因敲掉，T细胞里面的继续保留，这种小鼠模型的生存期也是延长的。同时，研究人员还构建了T细胞缺陷的小鼠，令人惊喜的是：即使是没有T细胞，TIGIT抗体仍旧可以逆转NK细胞的耗竭，延缓肿瘤的生长速度，缩小肿瘤的体积。证实基于TIGIT的卡控点免疫治疗完全依赖于体内NK细胞的存在及其正常的免疫功能。

最后，研究人员用靶向TIGIT的抗体试了试，发现阻断TIGIT，可有效抑制小鼠肿瘤的增长，显著延长荷瘤小鼠的生存。且大部分NK细胞都能正常表达γ干扰素、肿瘤坏死因子等增强抗癌能力因子。这意味着，抗TIGIT抗体能够逆转NK细胞的功能耗竭，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答。同时，采用该TIGIT单克隆抗体治疗成功的小鼠具有近乎终生的强效抗肿瘤免疫记忆，在无任何治疗的情况下，对再次荷瘤具有强大的抵抗力。

TIGIT抗体简直帅爆了!

简单来说，靶向抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过强化NK细胞的杀癌功能而行使对肿瘤的免疫治疗，对扩展了解抗癌免疫细胞的类别范围、新型卡控点的寻找、提升现有肿瘤免疫治疗的疗效均有重要意义。

参考资料：

[1] Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[2] Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.