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突破大脑“结界”,成功触达脑肿瘤!新一代BRAF抑制剂值得期待

其它肿瘤 | 阅读量:233次

大脑是人体“司令部”,这么重要的地方自然“戒备森严”。

为阻止“侵略者”(病毒、细菌、有毒物质等)进入脑组织,大脑设置了一层“结界”——血脑屏障。但同时,大多数药物也难以通过血脑屏障,为脑肿瘤等脑部疾病的治疗带来挑战。

近日,新一代BRAF抑制剂ABM-1310在一期临床试验中迎来首例患者入组和给药。在临床前研究中,该药已显示出血脑屏障渗透方面的独特优势。

“触不到”的脑肿瘤

脑肿瘤分为原发性和继发性,比例约1:20。肺癌、乳腺癌等诸多常见癌种发生脑转移的几率相对较大。而且,一旦发生脑转移,患者的治疗选择有限,五年生存率低,预后也较差。

虽然,免疫疗法等新药大大改善了肿瘤患者的生存质量,延长了生存期,但由于血脑屏障这一特殊的存在,大部分抗癌药的入脑率都很低,达不到疗效浓度。因此,脑转移始终是癌症治疗方面的一大挑战。

据统计,仅美国每年就有近30万肿瘤脑转移新增病例,他们的5年生存率则不到5%。目前,对脑转移患者的疗法还是以放疗为主,化疗药的选择有限,不过,传统放疗的副作用较大,严重影响患者的生活质量。

脑转移可以说是肿瘤治疗最难“触达”的地方,在延长肿瘤脑转移患者生存期方面,现有疗法表现不尽人意,但这也给新药的研发留足了空间。

热门靶点:BRAF抑制剂

BRAF是Raf激酶家族的一员,是下游MAPK信号通路中的最强激活剂,也是抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点。

BRAF在人体肿瘤中大约有8%的突变率,80%以上的突变形式是V600E突变。BRAF突变主要分布在黑色素瘤、甲状腺乳头状癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等实体瘤中。

目前,BRAF抑制剂可以分为两类,一是多靶点激酶抑制剂,对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用,如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)等。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用,适应症较广。

另一类BRAF V600E抑制剂,对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,这类抑制剂主要用于治疗黑色素瘤,如维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)等。

但第一代BRAF抑制剂主要在具有V600E突变的黑色素瘤患者身上效果较好,在具有同样突变的其他肿瘤患者身上效果不佳,且容易产生耐药性。

因此,需要开发新一代融合性和血脑渗透性更高的BRAF抑制剂,来帮助癌症患者获得更好的预后。

新一代药物:ABM-1310

ABM-1310是一种高选择性、高水溶性的新一代口服BRAF抑制剂,具有理想的血脑屏障渗透率。

在临床前的脑转移和脑原位瘤动物模型试验中,ABM-1310显著优于维罗替尼,同等剂量的ABM-1310将中位生存期延长了一倍,有望成为治疗各种恶性肿瘤脑转移的新一代BRAF抑制剂。

去年11月底,ABM-1310获得美国FDA临床试验许可,目前已在美国进行临床一期试验(NCT04190628)。

这是一项多中心、开放标签、剂量递增的临床研究,旨在检测ABM-1310在BRAF突变晚期实体瘤患者和脑转移患者中安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性,为1b/2期的临床研究确定最佳剂量。

一期临床试验主要针对BRAF突变晚期肿瘤患者群体。通过有效的试验设计,希望能在剂量递增阶段,尽早观察到早期药物疗效。而这一阶段获取的重要临床数据,将用于指导后期临床项目的继续推进。

基于临床前的药效数据,无论是单一用药还是联合用药,我们都希望ABM-131能尽快为治疗陷入绝境的脑转移癌患者带来新的希望。

2020-06-29 14:34

好医友小编