在全球疫情持续发酵的严峻形势下，FDA新药审批的步履却不曾停歇。

近日，美国FDA宣布批准蛋白激酶抑制剂Qinlock(Ripretinib)作为晚期胃肠道间质瘤(GIST)的四线疗法，用于既往接受三种或以上激酶抑制剂疗法(包括伊马替尼)治疗后病情仍进展的GIST成年患者。FDA提前三个月批准了Ripretinib，澳大利亚和加拿大的监管部门也正在审查中。

Ripretinib是首个被批准用于四线治疗GIST的创新疗法。此前，FDA就已授予Ripretinib优先评审、快速通道认定、突破性疗法认定，以及“孤儿药”资格认定。

善于“潜伏”的GIST

胃肠道间质瘤(GIST)是一种起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1～3%。在美国，每年大约有五千名成年人被诊断出患有GIST。当胃肠道组织中形成异常细胞时，就会出现GIST。GIST最常见于胃，其次小肠和大肠，也可发生在消化道的任何部位。

GIST患者的临床表现无特异性，早期甚至没有任何症状，很难被揪出来。大部分GIST存在广谱基因突变，其中最常见的为KIT激酶，约占75~80%，其次为血小板衍生生长因子受体α，约占5~10%。

GIST对传统放化疗均不敏感，随着新型分子靶向药物的出现，GIST的治疗已取得了巨大进步。但对于接受现有治疗方案后疾病仍然恶化的GIST患者，还缺乏其他有效的治疗手段。

GIST靶向药物一览：

在过去的20年里，GIST药物疗法的开发取得了重大进展，FDA一共批准了4种针对GIST患者的靶向疗法：

伊马替尼(Imatinib，商品名：格列卫)：电影《我不是药神》中的“神药”，2002年获批用于晚期GIST的治疗，它靶向KIT和PDGFRA蛋白，阻断肿瘤细胞的繁殖，抑制肿瘤生长。

舒尼替尼(Sunitinib，商品名：索坦)：2006年获批治疗格列卫治疗失败或不能耐受的GIST患者。

瑞戈非尼(Regorafenib，商品名：Stivarga)：2013年获批，用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的GIST患者。

阿伐普利尼(Avapritinib)：2020年获批，用于治疗具有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V 突变)的不可切除或转移性GIST的成年患者。精准靶向KIT和PDGFRA突变，对其有广泛抑制作用。

遗憾的是，部分GIST患者对这些治疗没有反应，肿瘤继续恶化，而Ripretinib的批准为GIST患者提供了一种新的治疗选择。

四线疗法Ripretinib

Ripretinib是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控的抑制剂，作用机制与其他激酶抑制剂大不相同。其他很多药物都是通过抑制激酶的ATP结合，而Ripretinib是通过与激酶的开关口袋的两个位点结合，导致这些激酶无法从非活性构象转变为活性构象。其独特的作用机制，使得在使用其他药物出现耐药突变的情况下，Ripretinib仍能发挥作用。

此次FDA对于Ripretinib的批准是基于INVICTUS的III期临床研究数据，旨在评估Ripretinib在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和疗效。

该试验招募了129名既往接受过FDA批准的靶向药物(伊马替尼、舒尼替尼和雷戈非尼)的治疗病情仍进展的患者，按照2：1的比例随机分配并给予Ripretinib和安慰剂的治疗，比较两组的无进展生存期(PFS)

在该试验的治疗过程中，患者以28天的周期每天接受一次Ripretinib或安慰剂治疗，重复治疗直至发现肿瘤生长(疾病进展)或患者出现无法忍受的副作用。疾病进展后，被随机分配给安慰剂的患者可以选择改用Ripretinib。

与安慰剂相比，结果发现：

· Ripretinib组的PFS达到6.3个月，安慰剂组仅为1.0个月(P<0.0001);

· Ripretinib组的OS达到15.1个月，安慰剂组仅为6.6个月(P<0.0005);

· Ripretinib组的ORR达到9.4%，安慰剂组为0%(P=0.0504);

Ripretinib在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面均得到改善，并显著降低了疾病进展或死亡风险，具有临床意义上的显著改善。

不过，需要注意的是，Ripretinib可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害，孕妇及哺乳期妇女慎用。

目前，Ripretinib新药上市的申请也已经被纳入实时肿瘤审评试点项目(RTOR)和FDA肿瘤学卓越中心的Orbis试点计划。