在近日举行第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上，KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)公布的临床数据亮眼。

第1/1b期和2期的结果显示：Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，达到了45%的客观缓解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)!

▽ Adagrasib治疗前后的CT影像对比

此外，该药在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤(如胰腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)中，也有良好的临床疗效且副作用可控。

Adagrasib的新药申请(NDA)将于明年下半年递交至FDA，用于治疗经治NSCLC患者。

KRAS基因突变：“最难攻克的靶点”

好医友医疗网肿瘤精准医疗专家、美国比弗利山庄癌症中心肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro, MD)介绍：

RAS是一种常见的致癌基因，其异常激活能导致癌细胞生长、细胞凋亡阻断、免疫逃逸、代谢改变、治疗失败等。RAS家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85%。

而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

卡斯特罗博士指出，KRAS以往被认为是一种“无法成药”的致癌基因，目前尚无靶向药物获批，被称为“最难攻克的靶点”，也是目前肿瘤新药研究领域的热门靶点。但近两年，KRAS靶向疗法方面也取得了新的突破。

目前，虽然尚无针对KRAS G12C突变的疗法获批，但已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功，包括：Adagrasib(MRTX849)、Sotorasib(AMG510)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS 抑制剂BI 1701963。

KRAS G12C选择性抑制剂：Adagrasib

Adagrasib通过不可逆地选择性结合KRAS G12C，阻断其向别的细胞传导信号，进而阻止肿瘤细胞的生长和增殖。

Adagrasib因其独特的分子结构，还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达24小时，可以分布到多种组织中，产生持久的药物反应，而且能够穿过血脑屏障。

目前，研究人员正在评估Adagrasib作为单一疗法，治疗具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，包括NSCLC。

多项试验结果亮眼，疾病控制率最高可达100%!

早期临床前试验结果表明，Adagrasib可以缩小肿瘤，而且患者的耐受性良好。研讨会上报告的数据是来自一项名为KRYSTAL-1的临床试验。

这项I期和Ib期临床研究纳入了晚期NSCLC、结直肠癌和其他具有KRAS G12C突变的实体瘤患者。随后，患者进入II期试验。入组的试验患者均处于晚期，且此前均接受过包括化疗和免疫治疗在内的标准治疗。

患者口服600mg的Adagrasib每天两次。截至2020年8月30日，结果显示：

1、在具有临床活动的51名晚期NSCLC患者中

客观缓解率达45%(23/51)，疾病控制率达96%(49/51)，意味着51例患者中有49例部分或完全缓解或疾病稳定。而且肿瘤缩小了30%以上，没有生长或扩散到其他部位。

2、在I / Ib期试验的14名患者中：

随访时间较长(中位时间为9.6个月)的患者中，客观缓解率为43%(6/14)，疾病控制率达到100%(14/14)!疾病缓解的患者中，有4位持续治疗时间已超过11个月。

3、31名结直肠癌和其他实体瘤患者中：

在可以评估的18名大肠癌患者中，客观缓解率为17%(3/18)，其中2名继续接受治疗。疾病控制率为94%(17/18)，其中12例患者继续接受治疗。

4、在可以评估的其他6名实体瘤患者中：

子宫内膜癌患者和胰腺癌患者均证实了有部分反应。1名卵巢癌和1名胆管癌患者发生了未经证实的部分反应。目前，所有6名患者仍在接受治疗。

目前，该试验仍在继续，旨在研究Adagrasib与其他靶向疗法或免疫疗法联用，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。

Adagrasib的长半衰期使其能在两次给药之间持续抑制KRAS，有助于在更长时间内产生更加持久的肿瘤反应，更大程度地缩小肿瘤。而且，该药在晚期肺癌患者治疗中具有较好的疗效，是继AMG510后又一值得期待的药物，有望为KRAS突变患者提供一种新的治疗选择。

KRAS G12D突变抑制剂：MRTX1133

另外，卡斯特罗博士指出，除KRAS G12C突变外，KRAS G12D突变也是KRAS突变中较常见的一种，在结直肠癌和胰腺癌患者中出现的几率远高于KRAS G12C。它约存在于36%的胰腺、12%的结直肠、4%的NSCLC腺癌患者和6%的子宫内膜患者中。

KRAS G12D突变目前也尚无对应的靶向药物，但有多个在研靶向药值得期待，如SOS1抑制剂BI1701963和BI3406、BAY-293、MRTX1133。

MRTX1133作为一种潜在的KRAS G12D特异性抑制剂，能与激活和失活状态的KRAS G12D突变体选择性地可逆结合，并且抑制其活性。它对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上，并且半衰期超过50小时，脱靶率较低。

在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，MRTX1133能显著降低携带G12D突变的肿瘤大小，实现肿瘤消退。期待该药的进一步研究结果。

近年来，随着精准医学的进步，靶向治疗的发展日新月异，越来越多难治、罕见靶点被攻克，有望为癌症患者带来全新的治疗选择。

生活在这个时代，癌症患者其实是幸运的。请不要放弃希望，说不定明天或者下周就会迎来新的惊喜。