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KRAS突变型肺癌新希望!曲美替尼新用法,有望攻克“最难对付的突变”

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2019年08月21日 17:00  来源:好医友

肺癌是全球和中国第一大恶性肿瘤。在肺癌患者中,有近30%会出现KRAS通路突变。


图示:胸片上可见肺癌。(来源:James Heilman医学博士/维基百科)

KRAS基因以“开”和“关”的方式调节细胞信号,促进正常细胞生长和分裂。而KRAS基因突变,会导致蛋白质忽略它接收到的所有“关闭”信号,导致细胞生长失控。该突变使得癌症更具侵袭性,更难治疗。

KRAS突变被称为“最难对付的突变”,直接针对KRAS靶点原位研发药物难度很大。很多研究此前试图攻克这个堡垒,但都失败了!EGFR抑制剂都已开发到了第四代,但目前还没有针对KRAS突变的靶向药物。

美国莫菲特癌症中心的研究人员希望改变这一现况。在发表于《癌症研究》的一项新研究中,他们发现了一种新的治疗方法,有望帮助这类患者。

KRAS通路的潜在治疗靶点一直都在研究中。例如,在黑色素瘤中,针对BRAF突变(KRAS通路中的一个下游靶点)的治疗,能引起患者的积极应答。莫菲特大学的研究人员认为,在KRAS通路下游发现的MEK激酶,有望成为肺癌治疗的一个潜在靶点。

通过一系列的药物筛选和实验室研究,研究团队发现,相比MEK抑制剂单药治疗,MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)联合细胞因子TNFα和IFNγ治疗,能杀死更多的肺癌细胞。

TNFα是20世纪七十年代发现的一种肿瘤坏死因子。不过,将TNFα用于癌症治疗的热情,很快就被它所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明,大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制剂。研究人员发现,MEK抑制剂可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量,从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子,可进一步增强MEK抑制剂和TNFα的抗癌活性。重要的是,MEK抑制剂也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达,从而增强抗肿瘤免疫能力。

莫菲特大学免疫学和肺癌卓越中心的资深研究员Amer A. Beg博士指出,单独使用MEK抑制剂在这类患者中的有效率并不理想,因此研究团队通过进一步研究,试图将MEK抑制剂与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合,看能否产生更好的应答。

结果发现,MEK抑制剂与PD-1免疫检查点抑制剂结合使用后,小鼠的肿瘤消退最明显。下一步,他们计划将MEK抑制剂与其他免疫疗法相结合,比如CAR-T和过继T细胞治疗方法,这些免疫疗法可在肿瘤微环境中引起这些细胞因子的强表达。

关于曲美替尼

· 2013年5月29日,美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

· 2014年1月10日,美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼(Dabrafenib)治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

· 2017年6月22日,美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者,并写入了NCCN指南。

· 2018年4月30日,美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。

根据中国新药研发监测数据库(CPM)显示,2019年1月8日,国家药监局药品审评中心(CDE)已受理了达拉非尼和曲美替尼的上市申请,不久后有望在国内上市。

想了解更多肺癌新疗法相关信息,欢迎后台留言或致电好医友(400-060-9693)。

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