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“打双靶”让癌细胞无路可逃!急性白血病耐药迎来新曙光

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2019年09月25日 10:55  来源:好医友

来自美国国立卫生研究院(NIH)和辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们已经设计出一种潜在的方法来抵御急性髓性白血病(AML)的适应性抵抗(癌细胞逃避药物的作用)。这是一种常见的白血病,可能会导致许多其他类型的癌症。

在一系列的研究中,研究者们发现了一种AML逃避活性药物的细胞途径。然后,他们设计出一种化合物,目标是对癌症发起双管齐下的攻击。在一些实验中,这种化合物阻断了导致AML的突变蛋白,同时阻止了癌细胞躲避药物影响的能力。这项研究的结果于9月4日发表在《科学转化医学》杂志上,可能会带来针对AML和其他癌症的新疗法的开发。


图片来源:辛辛那提儿童医院医疗中心

辛辛那提儿童研究所Daniel Starczynowski博士,NIH国家翻译科学促进中心(NCATS)Craig Thomas博士和他们的同事希望更好地了解一种叫做FLT3的突变蛋白引起的AML耐药性。这种类型的AML约占所有新诊断AML病例的25%,患者往往预后不佳。更好的了解耐药过程和机制可以帮助这些患者找到改善治疗的方法。

30%的急性髓性白血病是由于FLT3激酶突变引起的,目前针对该靶点的抑制剂的研发取得了很大的进展,尤其是米哚妥林被美国FDA批准上市,这是首个被批准的FLT3激酶抑制剂。此外,还有多个FLT3抑制剂处于临床研究,但随着这些抑制剂的使用,耐药性的问题也随之而来。

FLT3属于一类叫做激酶,激酶是在细胞生长和增殖中起作用的蛋白质。当激酶超时工作时,它们会导致一些癌症,一些阻断激酶活性的药物在治疗癌症方面卓有成效。但这些药物通常是在一开始起作用,随后便会产生耐药性,因为癌细胞总是会找到绕过药物作用的方法,并开始重新生长。对许多患者来说,这种耐药性是致命的。在这些癌细胞中,FLT3总是处于开启状态,为细胞的生长和分裂传递化学信号。科学家们设计了药物来阻断FLT3的活性,但AML细胞最终还是会从其他地方找到获得生长信号的方法。

为了搞清楚这是如何发生的,研究团队使用了FLT3抑制剂作用于实验室中生长的FLT3突变癌细胞。这种药最初杀死了许多癌细胞,科学家们仔细研究了存活下来的AML细胞,包括它们打开和关闭的基因。结果发现,白血病细胞从其他激酶蛋白中获得了化学生长信号。它们利用了免疫系统通常用来应对病毒和其他入侵者的系统,在接受FLT3抑制剂治疗的AML患者也显示出了类似的结果。

“我们认为这些白血病细胞受到了来自FLT3抑制剂的压力,因为它阻断了它们所迫切需要的生长信号。这些细胞找到了另一种途径来获得这些信号以弥补这一缺陷,即免疫系统的IRAK1和IRAK4激酶复合物。”

为了证明他们的理论,科学家们在实验室对白血病细胞模型和白血病患者的细胞系进行了一系列实验。实验结果表明,与只抑制FLT3相比,同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4的活性对细胞的毒性更大。

为了防止这种耐药性出现,NCATS团队试图用单一化合物阻断FLT3和IRAK激酶的活性。最终,他们开发出一种对所有三种蛋白激酶都有效的化合物,代号NCGC1481。它可以有效地阻断实验室中人类癌细胞和小鼠模型中激酶的活性。

Katelyn Melgar博士说:“NCGC1481不仅能阻止突变蛋白引起的癌细胞生长,还能阻断癌细胞的逃逸途径,这是在我们所测试的模型中一种具有良好活性的化合物。”

这一发现也可能广泛适用于许多其他癌症。Starczynowski解释,已有证据表明这是癌细胞对蛋白激酶类药物产生耐药性的共同机制。目前,NCGC1481仍在进行中,研究人员正在开发最终产品,希望能推进临床试验。

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