▌故事：改变孩子一生的基因疗法

　　2017年4月，一个刚出生7天的小女孩，科拉·奥克利(Cora Oakley)，却在新生儿基因筛查出患有腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)。

　　这是一种罕见遗传性疾病，患儿由于体内无法产生ADA酶，导致重度免疫缺陷，甚至只能生活在无菌的“泡泡”中。

　　比较有名的“泡泡男孩”是大卫·菲利浦·威特，从出生开始就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中。1984年2月，与病魔和孤独斗争12年半后，大卫最终去世。

　　幸运的是，科拉在确诊后的3个月时，成为一项基因疗法临床试验的最后一名参与者。如今，科拉4岁了，已经长成了一个健康、活泼的孩子。科拉的父母称：“基因治疗创造了奇迹，改变了女儿的人生。”

　　近日，这种在研基因疗法OTL-101在治疗腺苷脱氨酶缺乏症患者的临床试验中，治疗效果积极。

　　试验结果显示：患者在接受一次基因疗法治疗后2年或3年的总生存率为100%，超过95%的患者免疫系统问题得到了显著改善，无需使用其它疗法来控制病情。

　　▌“泡泡男孩”，可能终生等不到造血干细胞移植

　　腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)是一种罕见的、危及生命的遗传性免疫缺陷，由ADA基因突变引起。该基因可编码产生腺苷脱氨酶，对免疫系统的功能至关重要。

　　由于腺苷脱氨酶缺失，患者免疫系统中的B细胞、T细胞和自然杀伤细胞等细胞功能失常。因此，ADA-SCID患者对几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力，需要长期生活在无菌环境中。

　　ADA-SCID通常在婴儿期就出现感染症状，如果不进行治疗，一般活不过2岁。

　　目前，该病最主要有效的治疗方案是酶替代疗法和造血干细胞移植。而进行造血干细胞移植，想要找到与患者匹配的供体并非易事。“泡泡男孩”大卫等了十多年，最终也没能等到一个合适的供体。

　　而后，在2016年6月，干细胞基因疗法Strimvelis获得欧盟批准，用于治疗ADA-SCID。这是全球首个获批治疗ADA-SCID的纠正性基因疗法，无须匹配的干细胞捐献者，避免了移植物抗宿主病的风险。

　　Strimvelis基因疗法，是利用病毒来补全患ADA-SCID的儿童骨髓里缺失的基因。研究人员从患者的骨髓中取出干细胞，然后将一个正常拷贝的ADA基因导入进去，最后重新输注到患者体内，让患者重新恢复产生ADA酶，进而恢复免疫力。

　　▌慢病毒基因疗法，更安全有效!

　　正常情况下，使用了由逆转录病毒制成的病毒载体的基因疗法，由于病毒载体只能在细胞分裂时进入细胞核传递基因，限制了接受基因有效载荷的细胞数量，从而限制了治疗的潜力。而且，很有可能造成一些严重的副作用，如白血病。

　　不过，改良过的慢病毒载体，可以进入非分裂细胞的细胞核，使基因治疗更安全、更有效。

　　OTL-101是一种自体造血干细胞基因疗法。研究人员从患者身体中分离出造血干细胞，在体外通过改良的慢病毒载体将“修正”后的ADA基因重新导入到患者体内。

　　这些改造过的造血干细胞能够在患者体内增殖和分化，重新编码腺苷脱氨酶，持续产生健康的免疫细胞，抵抗感染。

　　此前，OTL-101已获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定，用于治疗ADA-SCID。

　　▌总生存率100%，罕见病患儿新曙光!

　　这一积极数据来自3项1/2期临床试验的研究结果。其中2项在美国进行，1项在英国进行。共有50例ADA-SCID患者接受基因疗法治疗，美国30名，英国20名。

　　发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示：

　　· 随访结束时，接受基因治疗的ADA-SCID患者的总生存率达到了100%(美国随访2年，英国随访3年)。并且，超过95%的患者免疫系统问题得到了显著改善。

　　· 接受一次治疗1年后，美国患者的无事件生存率(指患者无需其它手段来控制病情的生存率)为97%，英国患者为100%。

　　· 治疗2年后，美国患者的无事件生存率依旧保持在97%，而英国患者在2年和3年时的无事件生存率均为95%。整体上，基因疗法的安全性良好。

　　目前，全球约有200多名免疫遗传缺陷性疾病的患者，正在接受实验性慢病毒基因疗法的治疗，其中就包括ADA-SCID。

　　ADA-SCID患者面临着每周多次注射ADA酶替代疗法或没有合适供体的治疗困境，且费用昂贵。而这一改良版慢病毒基因疗法，在ADA-SCID治疗方面显示出了长期而持续的疗效。

　　该基因疗法一旦获批，可能成为ADA-SCID以及其他遗传疾病的标准治疗方法，从而减少了寻找匹配的供体进行骨髓移植的需要，并且大大降低了临床治疗相关的毒副作用。