说到脂肪肝，想必大家都不陌生：问问身边发福的亲友，看看每年的体检报告……

脂肪肝分为酒精性的和非酒精性(NAFLD，现更名为MAFLD，即代谢相关脂肪性肝病)，后者主要由不良生活习惯引起，患病的人越来越多，每4个成年人中就有1个。如不加控制，NAFLD会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，进而引发肝癌。

虽然存在大量临床需求，但NASH至今还没有新药上市。

好消息是：近日，美国FDA宣布，授予Lanifibranor“突破性疗法”认定，用于治疗NASH。这是自2015年1月以来，首个获此认定的NASH候选药物。

在为期24周的临床试验中，Lanifibranor达到了主要终点。在意向治疗人群(ITT)和符合方案人群(PPP)中，治疗组达到了脂肪变性活动度纤维化评分(SAF)统计学意义上的显著降低，且肝纤维化程度没有恶化。

NASH领域药物空白，亟待填补!

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种和人体代谢相关的疾病，表现为肝脏脂肪堆积，伴随炎症和细胞损伤。炎症可导致肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、肝癌，最终导致肝功能衰竭。

随着病毒性肝炎的有效防控，NASH现已成为新的肝癌威胁，影响全球2%~4%的人口。在美国，NASH已成为美国肝移植的第二大常见原因。而在中国，糖尿病和肥胖发病率的显著上升，使得NASH患病率居全球首位。

虽然目前针对NASH尚无获批的疗法。但NASH新药研发一直未曾中断。

NASH药物之所以研发难度大，主要是其致病机理太复杂，脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等，都与之相关。因此，针对不同的靶点有不同的药物开发方向。

在NASH新药方面，在研FXR激动剂奥贝胆酸(Ocaliva)目前已被FDA授予突破性药物资格(BTD)。它也是全球第一个进入和成功完成III期临床的研究性药物。Ocaliva已于2016年5月在美获批上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。

目前，奥贝胆酸正被开发用于多种慢性肝脏疾病的治疗，包括NASH、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁等。不过，此前FDA拒绝了该药治疗NASH的新药上市申请，要求补充更多临床数据，说明它尚不足以成为一款理想的NASH药物。

创新PPAR激动剂：Lanifibranor

Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，通过激活所有三种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚型来诱导体内抗纤维化，抗炎以及有益的血管和代谢变化。PPAR是一种特征良好的核受体蛋白，调节基因表达。

它能以一种均衡有效的方式靶向所有三种PPAR亚型，平衡激活PPARα和PPARδ，部分激活PPARγ。

Lanifibranor的特点决定了它有助于形成良好的耐受性，这在迄今为止的临床试验和临床前研究中均已被证实。

此前，Lanifibranor已获得了美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)的“孤儿药”资格。

临床结果亮眼，肝脏改善明显!

此次认定是基于一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验(NATIVE)的积极结果。该试验入组全球多个国家的247例NASH患者，评估Lanifibranor在改善肝脏炎症和肝细胞气球样变方面的疗效。

结果显示：

接受剂量为1200 mg/d的Lanifibranor治疗的意向治疗(ITT)患者群中，评估肝细胞炎症和肝细胞气球样变的SAF评分与基线相比显著降低。治疗组有49%的患者达到主要终点，安慰剂组为27%。

同时，也达到了多个关键次要终点，包括NASH消失且纤维化无恶化、肝脏纤维化改善且NASH无恶化。

根据这些积极结果，Lanifibranor是第一个在美国FDA和欧盟EMA两个监管的主要终点(NASH消失且纤维化无恶化，纤维化改善且NASH无恶化)上获得统计学显著结果的NASH候选药物。预计2021年上半年将进行III期临床试验。

在半年内就能取得如此喜人的疗效，Lanifibranor有望成为NASH领域的明星药物，让我们拭目以待!