胃癌是中国常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内胃癌的发病率居第5位，病死率居第3位。胃癌的首选治疗方法是手术切除，其5年生存率低于25%，化疗对胃癌患者具有一定疗效，但对生存期的改善作用有限。随着免疫治疗药物的不断完善以及有关程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）等免疫检查点的临床试验不断开展，发现免疫治疗能够有效延长胃癌患者的生存期。但免疫治疗应用有效的患者范围较小，单纯免疫治疗在胃癌患者中的整体有效率仅15%左右，仍有大部分患者尚未被证实能从免疫检查点抑制治疗中获益，因此，胃癌免疫治疗获益人群的筛选是目前亟待解决的问题。

　　胃癌与肿瘤免疫微环境

　　对于胃肠道肿瘤微环境，具有抑制作用的最重要组成部分是调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）。Treg能够抑制C的D8+T细胞的增殖和活化，或者使自然杀伤（NK）细胞的活性降低，同时在胃癌微环境中增加幽门螺杆菌（HP）相关炎症的发生，有助于胃癌的发生发展。研究表明，MDSC在HP感染的过程中有助于癌前病变的发生，使胃癌发生的隐患进一步增加。

　　此外，免疫抑制细胞因子和生物活性分子对T淋巴细胞功能的抑制也很重要。在肿瘤免疫微环境中，肿瘤细胞和其他细胞可激活T淋巴细胞上的免疫检查点，并使得肿瘤细胞发生免疫逃逸。

　　免疫检查点中，避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1较为常见。CTLA-4是T细胞的抑制性检查点，而PD-1则作为一种免疫抑制分子，广泛存在于T细胞、B细胞、单核细胞和NK细胞中。

　　免疫疗效预测标记物

　　1.PD-L1表达

　　PD-L1是B7家族中的重要成员。目前已有研究证实PD-L1在多种肿瘤细胞和肿瘤组织中均表达，肿瘤组织中过度表达的PD-L1通过与PD-1结合下调抗肿瘤免疫反应。PD-L1/PD-1信号通路在诱导效应T细胞凋亡、抑制T细胞活化、抑制机体抗肿瘤免疫反应和肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。

　　研究表明，对于胃癌组织的肿瘤浸润淋巴细胞，CD8+和CD4+T细胞中PD-1的表达水平明显高于正常胃黏膜组织的免疫微环境。另有研究表明，在42%的胃癌组织中发现PD-L1表达，而在正常的胃黏膜组织中未见到PD-L1表达。

　　2.MSI-H

　　微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）一般作为胃肠道肿瘤预后评估的常见标志物。MSI-H的肿瘤中大量细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润，CTL含量明显上升，有助于抗肿瘤免疫发挥主导作用。

　　此外，这些T淋巴细胞通过分泌γ干扰素（IFN-γ）刺激PD-L1的表达。PD-L1高表达有利于纳武利尤单抗等PD-L1单抗药物在抗肿瘤治疗中的疗效。

　　对于采用免疫疗法治疗的胃癌患者，MSI-H意味着更好的预后。与微卫星低度不稳定性（MSI-L）胃癌患者相比，MSI-H胃癌患者在免疫治疗中也有诸多获益。

　　在IV期胃癌患者中，MSI-H/dMMR的患者约占6.2%。FDA批准帕博利珠单抗用于经治的MSI-H/dMMR实体瘤患者，包括晚期胃癌。帕博利珠单抗在日本同样批准用于既往治疗过的MSI-H实体瘤患者。

　　在II期临床KEYNOTE-158研究中，使用帕博利珠单抗治疗94例MSI-H/dMMR非结直肠实体瘤患者（包括日本患者）的ORR为37.2%，13例晚期胃癌患者中有6例获得客观应答（ORR为46.2%）。

　　此外，KEYNOTE-059、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究的亚组分析显示，MSI-H/dMMR晚期胃癌患者的ORR分别为57%、47%和57%。如前所述，对KEYNOTE-061和KEYNOTE-062的事后分析表明，帕博利珠单抗对MSI-H患者有显著的生存益处。

　　基于这一证据，日本的转移性胃癌患者管理指南建议帕博利珠单抗作为二线及以上MSI-H/dMMR患者的治疗选择。

　　3.TMB

　　肿瘤突变负荷（TMB）是用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度，一般评定标准为每百万个碱基对中突变的数量。TMB的出现代表着体细胞的突变可转录并表达于RNA和蛋白质水平，使得肿瘤细胞能够释放出新的抗原、蛋白质及多肽，而它们能够被自身免疫系统识别，激活抗肿瘤免疫反应。

　　由于MSI-H/dMMR患者在晚期胃癌中占少数，因此需要新的生物标记物来预测MSS/pMMR患者对免疫治疗的反应。

　　4.EBV病毒

　　在Ⅳ期胃癌患者中，EB病毒（EBV）的检出率为6.2%，在东亚胃癌患者中，EBV阳性的比例相对较多，且EBV阳性胃癌患者（EBVaGC）对免疫治疗的响应可能会优于EBV阴性的胃癌患者。

　　不过，EBV状态对抗PD-1单药治疗效果的影响仍存在争议。对EBV阳性AGC患者进行抗PD-1治疗的进一步分析是必要的。

　　5.其他基因

　　其他基因又黏蛋白16（MUC16）、KRAS、LRP1B、T细胞炎性基因表达谱等。

　　好医友总结

　　从一线治疗来看，KEYNOTE-062研究MSL-H患者亚组分析结果显示，单药帕博利珠单抗的PFS和OS均较单纯化疗组显著延长。其他标志物如TMB、EBV感染和HER2状态等与胃癌免疫治疗疗效关系尚需更多证据支持。

　　从目前的临床试验结果来看，免疫检查点抑制剂的效果非常明显，但是目前评估免疫治疗的生物标志物比较局限。这些生物标志物除了对肿瘤细胞产生直接的免疫杀伤作用外，还与肿瘤免疫刺激信号及效应细胞的激活有关，其中的机制较为复杂，仍需要通过基础实验和临床试验进一步探索。若想更加精准地预测免疫治疗获益人群，需要联合更多维度指标综合分析，从而更深入地评估胃癌免疫微环境，从而指导临床实践。在寻找精准获益群体的同时，尚需探索联合治疗策略以优化免疫治疗。