众所周知，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已经成为了晚期肿瘤的重要治疗手段。但是，免疫治疗单药疗效有限，在二线治疗上单药有效率仅20%左右，即便是在一线采用联合治疗的模式，以循证医学证据较为充分的晚期非小细胞肺癌为例，将化疗联合免疫治疗也只能带来50%左右的有效率。这也实际上表明，免疫治疗的获益人群很可能只占一小部分，因此筛选出其中的优势人群对临床的重要性不言而喻。

　　三、通过观察疗效进行筛查

　　尽管在用药前进行筛查的观念容易接受而且不会存在风险，但是，时至今日，我们只能在用药前筛查极少的优势人群。在当前标记物筛查已经进入瓶颈期的背景下，通过在临床治疗的过程中选择优势人群也不失为一条合理的策略。

　　这一策略其实并非没有依据，其主要依据就来源于checkmate 017 ,checkmate 057以及keynote001等大型临床研究的长期随访数据。尽管这几个研究的入组标准存在差异，但是在随访了5年之后，只有极少数的患者生存时间超过了5年，而对这些患者进行进一步分析后发现，绝大部分患者都是CR/PR的患者，这其实也间接告诉我们，在免疫治疗的临床过程中，出现CR/PR的患者才是我们应该关注的重点人群，而SD/PD的患者很可能只是陪练而已。

　　在明白了CR/PR是免疫治疗的优势人群之后，接下来我们仍然需要考虑一些细节来优化这部分人群，比如起效的时间，疗效的深度，只有进一步进行细化之后，我们的治疗才能变得更加精准，选择也才会变得更加具有针对性。

　　已有的证据表明，肿瘤缩小的幅度与免疫治疗疗效密切相关，比如缩小幅度在51-75%，76%-100%的患者相比于1-25%，26%-50%的患者的PFS与OS都要好。此外，在疗效判读的时间上，目前的观点认为起效早的患者相比于起效迟的患者其疗效也要好，而在具体的观察时间的界定上，似乎6个治疗周期以内起效的患者其中位PFS要明显优于在6个治疗周期之后起效的患者，尽管这一结论可能会受到假性进展的干扰。所有这些证据都表明，通过观察6个周期免疫治疗内肿瘤的缩小幅度，也有助于筛查免疫治疗的优势人群。

　　四、通过观察不良反应进行筛查

　　尽管早期的研究认为不良反应与免疫治疗的疗效不存在任何关联，但是经过近5年的临床实践之后，越来越多的研究报道倾向于认为出现毒副反应的患者的疗效似乎要优于不出现毒副反应的患者，这也实际上告诉我们不良反应与疗效实际上存在一定的关联。

　　但是，需要注意的是并不是所有的不良反应都与预后正相关，有些甚至是负相关，比如间质性肺炎。接下来我们需要做的就是挑选出那些与疗效正相关的不良反应。尽管免疫治疗不良反应多，复杂且难以预测，但是，目前大多数研究报道都倾向于认为内分泌毒性尤其是甲状腺功能异常以及皮肤毒性可能与免疫治疗的疗效密切相关。

　　以甲状腺功能为例，相比于免疫治疗期间甲状腺功能正常的患者，甲状腺异常患者的OS，PFS，ORR以及DCR都要高，而即便临床治疗过程中出现的仅仅甲功异常而无任何症状的亚临床甲亢或者甲减的患者，其疗效都要优于甲状腺功能正常的患者。

　　而在皮肤毒性方面，尽管其具体类型也较多，比如瘙痒，丘疹等，但是似乎只有皮疹与不良反应的关联性要强一些。而在出现皮疹的时间节点的判断上，目前认为不管是接受免疫治疗出现皮肤以及内分泌毒副反应在2w还是6w内的患者，出现毒副反应的患者的疗效都要优于不出现毒副反应的患者。

　　五、通过检测ctDNA的清除水平进行动态观察

　　在当今除了肿瘤治疗的进步以外，肿瘤的诊断以及筛查手段也在不断进步，液态活检就是最具代表性的例子。

　　尽管目前通过筛查血液中的循环肿瘤DNA来诊断肿瘤还无有力的证据，但是，这一新技术或者手段用在检测疗效方面也可能具有一定的价值。比如在恶性黑色素瘤中，免疫治疗期间出现ctDNA清除的患者，其疗效要明显优于未出现清除的患者。

　　进一步的研究发现，免疫治疗期间出现CR/PR的患者相比于SD/PD的患者，其ctDNA的水平要明显低，这也从分子层面为免疫治疗的疗效差异提供了一定的合理解释，另外也为预测免疫治疗疗效的标记物的动态筛查提供了一个很好的方向与思路。

　　六、最后

　　好医友综上所述，随着临床经验的积累以及免疫治疗临床应用范围的扩大，现有的条件以及临床证据确实有助于发现一部分免疫治疗的优势人群。但是，目前已有的依据都来自于单药，在联合治疗成为主流的背景下显然不合时宜，而一旦考虑到联合治疗各项因素的影响，这一问题解决起来也将变得更加棘手。与此同时，肿瘤免疫微环境比我们想象的还要复杂，现在呈现在我们面前的很可能只是冰山一角而已。

　　最后，新技术比如液态活检在带来选择与希望的同时，也还有很多地方有待进一步完善与优化，比如ctDNA截点值的设定，检测的时间点等。只有这些问题得到合理的解决，免疫治疗的优势人群才能浮出水面，治疗才能变得更加精准及个体化。