在约1/5的黑色素瘤患者中NRAS突变导致MAPK通路组成型激活。鉴于直接靶向NRAS和识别RAS激活的下游效应存在困难，已经探索了MEK抑制剂作为抑制NRAS突变型黑色素瘤MAPK通路的一种治疗选择。

　　比美替尼，一种MEK 1/2抑制剂，在NRAS突变型黑色素瘤中20%患者适度缓解，所有患者部分缓解。在未经治疗或免疫治疗疾病仍进展的IIIC期或IV期NRAS突变型黑色素瘤3期试验中，402例患者按照2:1比例随机接受比美替尼（每日两次口服45 mg）或标准达卡巴嗪静脉注射治疗。比美替尼治疗组缓解率为15%(包括1%的完全缓解)，中位PFS为2.8个月，达卡巴嗪治疗组中位PFS为1.5个月(HR 0.62, 95% CI 0.47-0.80, P< 0.01)。两组中位总生存期相似。先前接受免疫治疗的患者应答率相似（16%）。比美替尼可能是一线免疫治疗后进展期患者的一种治疗选择，特别是在未靶向其他突变或可获得临床试验的情况下。

　　KIT突变型黑色素瘤

　　BRAF突变型黑色素瘤通常见于非慢性阳光损伤皮肤处。这些突变在黑色素瘤的其他组织学亚型中不常见，包括肢端雀斑样痣型，黏膜型以及那些在慢性阳光损伤皮肤处产生的突变。Curtin及其同事分析了来自这些位点的102个原发性黑色素瘤，发现在染色体4q12的窄带内有扩增，识别出K642E突变，这是已知的致癌基因。在胃肠道间质瘤（GIST）中也发现了这种情况。这些标本中KIT蛋白（III型跨膜RTK）也有所升高，从而确定了KIT突变与黑色素瘤发展之间的联系。众所周知，KIT突变可引起粘膜、肢端、阳光损伤皮肤处黑色素瘤。据报道，21%黏膜黑色素瘤、11%肢端黑色素瘤、16.7%慢性日光损伤型黑色素瘤和15%肛门黑色素瘤患者KIT激活突变。Bcr-abl酪氨酸激酶特异性抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗GIST和慢性粒细胞白血病有效。大约70％的KIT突变发生在近膜区，这是对伊马替尼反应的预测指标。

　　自确定KIT突变型黑色素瘤以来，已进行了数项试验以确定KIT抑制剂治疗最有效的患者。伊马替尼是第一个被确定对KIT突变型黑色素瘤有效的靶向药物，因为它可用于其他KIT突变型恶性肿瘤。在使用伊马替尼和达沙替尼的病例报告中证明了KIT抑制剂的临床活性。伊马替尼的初步研究未能证明其有效性，这可能是由于未选择更容易成为研究目标的特定分子亚型所致。

　　在CKIT突变和/或扩增型黑色素瘤人群中，Carvajal及其同事报道持续缓解率为16%(25例可评估患者中存在4例)。中位进展期为12周，中位总生存期为46.3周。获得持久反应的4例患者维持疾病控制时间1年以上。Guo及其同事在中国进行了伊马替尼的2期试验。对43例患者进行了评估，ORR为23.3％，中位PFS为3.5个月。1年总生存率为51％，疾病控制率（DCR）为53.5％。与疾病稳定的患者相比，部分缓解（PR）患者的PFS和OS明显更长（分别为9个月：1.5个月；15个月：9个月）。允许进展期患者将伊马替尼剂量从每天400 mg提高到每天800 mg，但是在这15位患者中，仅有1例患者病情稳定，其他患者疾病仍然进展。Hodi及其同事对24例可评估的靶向黑色素瘤患者进行了伊马替尼Ⅲ期2次试验。该试验队列包括8例KIT突变患者，11例KIT扩增患者和5例KIT突变及扩增患者。据报道最佳ORR为29％；仅KIT突变患者有反应，而KIT扩增患者无反应。进展期中位时间为3.7个月，总体DCR为50％。

　　这些试验表明，伊马替尼治疗KIT突变型黑色素瘤患者持续应答。不幸的是，大多数患者最终疾病进展。在这些靶向增强试验中，据报道进展期疾病中位时间约为3个月，明显低于使用伊马替尼治疗GIST时的中位时间(中位时间为18个月)。目前尚不清楚，为何在KIT突变型黑色素瘤和GIST之间的反应存在如此差异，尽管存在相同突变，这表明还存在其他途径影响治疗耐药性，需要进一步阐明。

　　尼洛替尼是另一种可选择的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，其结构与伊马替尼类似。在尼洛替尼的一项2期临床试验中，该试验包括42例KIT 突变、扩增或两者同时存在的黑色素瘤患者，缓解率为16.7%和DCR为57.1%。中位缓解时间为34周。在KIT突变（6/7）患者而非KIT扩增（1/7）患者中再次反应。

　　正在研究其他新型KIT抑制剂在黑色素瘤中的作用。2项试验正在评估PLX3397（Pexidartinib）；PIANO试验将研究其在KIT突变型口腔和黏膜黑色素瘤中的疗效（NCT02071940）。在亚洲，另一项有关该药物的1/2期研究正在进行中（NCT02975700），首先确定推荐的2期剂量，然后评估其在无法切除或转移性KIT突变型黑色素瘤患者中的疗效。正在研究的另一种新药是瑞戈非尼，该药已被批准用于治疗转移性结直肠癌，GIST和肝细胞癌。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，研究人员认为其治疗KIT突变型黑色素瘤疗效更好(NCT02501551)。

　　好医友总结

　　了解黑色素瘤发展途径对于确定治疗靶点至关重要。对MAP激酶通路的了解，导致BRAF V600突变（占由皮肤引起的黑色素瘤（不包括慢性阳光损伤型皮肤黑色素瘤）的50％）型黑色素瘤成功靶向疗法的发展。利用NRAS和CKIT突变作为有效靶点研究并不成功，因为需要了解黑色素瘤发生的主要机制和了解治疗耐药性，无论是原发性还是获得性疾病。在疾病早期阶段使用有效的全身疗法可提高黑色素瘤的治愈率。目前正在进行联合靶向治疗和免疫治疗试验。这些试验和其他由生物标记物驱动的试验结果将有助于未来局部和晚期黑色素瘤的治疗，旨在基于单个肿瘤分子特征确定个性化治疗。