二、BRPC新辅助化疗方案的研究现状

　　1992年Miller等提出了胰腺癌的新辅助化疗概念，由于早期对于新辅助化疗认识不足，大部分学者认为新辅助化疗治疗BRPC临床意义不大。但随着对胰腺癌细胞生物学行为研究的不断深入，研究人员发现胰腺癌早期就有血管及淋巴微转移的现象，一味地追求根治手术甚至扩大根治手术，对患者预后并无明显改善作用。至此，新辅助化疗再次引起学术界关注。

　　目前BRPC尚无规范、统一的新辅助化疗方案，各中心使用的化疗方案(周期、剂量等)差异亦较大。5-氟尿嘧啶(5-FU)在吉西他滨出现之前一直是胰腺癌辅助化疗的首选药物。因此临床研究大多采用以5-FU或吉西他滨为主的单药或联合化疗的方案。

　　目前使用较多的新辅助化疗方案主要有3种：(1)FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的四联方案)，有效率为31.6%；(2)吉西他滨＋白蛋白结合型紫杉醇方案，有效率为23.0%；(3)吉西他滨＋替吉奥方案，有效率为29.0%。但3种方案的有效率均远未达到新辅助治疗的有效率理想值(50.0%)。

　　FOLFIRINOX方案最早由法国医师2003年首先提出使用，该方案在欧美人群中疗效较好，但由于人种差异，亚洲人群对其耐受性较差，3级以上不良反应率较其他化疗方案高。因此，目前国内对该方案进行了改良即mFOLFIRINOX方案，并取得了不错疗效，而吉西他滨＋白蛋白结合型紫杉醇方案耐受性相对较好，但价格较为昂贵。

　　FOLFIRINOX方案是近年胰腺癌新辅助化疗的研究热点。近期一项纳入884例BRPC患者的日本多中心研究表明，新辅助治疗可提高胰腺癌的R0切除率，延长患者总生存时间(新辅助治疗：25.7个月比单纯手术治疗：19.0个月，P＝0.015)。亚组分析显示，接受新辅助化放疗患者比仅采用新辅助化疗的患者，淋巴结转移率和术后局部复发率低，但整体生存期无显著影响。Barenboim等对23例BRPC患者使用FOLFIRINOX方案进行新辅助化疗，结果20例BRPC患者达到可切除状态并接受了根治性手术，术后中位生存时间34.3个月，且经化疗后接受手术的患者术后并发症发生率更低。

　　2018年韩国一项前瞻性多中心随机对照研究表明，采取新辅助治疗＋手术治疗的BRPC患者2年生存率、中位生存时间以及R0切除率明显高于直接手术组(41.7%、21个月、51.8%比26.1%、12个月、26.1%)。此外，一项来自哈佛附属麻省医院的Ⅱ期临床研究显示，在接受新辅助治疗方案的48例患者中，32例患者完成化疗后手术治疗，其中31例达到R0切除，所有患者中位无进展生存期为14.4个月，中位生存时间3.7个月，其中手术患者的中位无进展生存期为48.6个月。

　　此外一项针对FOLFIRINOX方案治疗BRPC的荟萃分析显示，使用FOLFIRINOX方案的313例BRPC患者，67.8%的患者进行了手术治疗，R0切除率达83.9%，其中283例患者生存时间得到确切统计分析，平均中位生存时间为22.2个月，无病进展期高达18个月。

　　这一结果令人鼓舞，但仍需高质量的随机对照研究进行验证。虽然近年来许多荟萃分析及一项纳入18 243例胰腺癌患者资料的研究显示，新辅助化疗可使胰腺癌患者获益。目前，多项前瞻性临床研究正在紧锣密鼓开展，但国内尚无多中心大样本的BRPC患者新辅助化疗研究，仍然缺乏高级别的循证证据指导临床，因此急需进行更严格的多中心高质量的前瞻性随机对照试验，全面评估新辅助化疗的适应证及疗效。

　　三、BRPC新辅助放疗方案的现状

　　由于联合放疗可能增加治疗的不良反应，比如放疗可增加局部纤维化和动脉脆性的风险，进而增加手术难度和并发症发生率，导致是否需要联合放疗成为目前新辅助治疗争论的焦点。也有研究表明局部放疗可以有效地控制肿瘤局部进展，降低对新辅助化疗不敏感患者延误手术时机的风险，同时可减小全身化疗剂量，有效减轻化疗带来的不良反应。

　　Zettervall等研究发现，新辅助放疗可增加胰腺组织纤维化从而降低术后胰漏发生率。因此，综合以上因素，许多医疗机构在胰腺癌的新辅助治疗方案中加入放疗，即新辅助化疗后续贯放疗。新辅助放疗的放疗方式为调强放疗(Intensity modulated radiotherapy，IMRT)和立体定向放疗(Stereotactic radiotherapy，SRT)。

　　IMRT是一种传统的三维适形放疗方法，根据具体的解剖结构及靶区内的三维形状调节射束强度从而降低放疗对正常组织的损伤。但缺点是耗时较长、单位面积剂量低、疗效较差。SRT的问世弥补了传统放疗的不足，其优点在于精度高、局部靶区剂量高、损伤低、疗效好。SRT技术自2004年首次应用于胰腺癌以来，主要用于诱导或同步放化疗治疗并取得了较好的治疗效果。

　　一项来自美国佛罗里达州立大学H. Lee Moffitt肿瘤研究所的研究分析了接受30Gy SRT的110例BRPC患者资料，结果显示治疗后患者手术边缘阴性率达96%，中位生存时间19.2个月。一项来自美国密歇根大学的前瞻性研究共纳入18例BRPC患者，患者在完成3个周期的化疗后接受剂量为33 Gy(6.6 Gy×5)的SRT，结果显示SRT的耐受性良好，放疗后共12例患者接受手术治疗，其中11例患者达到R0切除(R0切除率92%)。尽管中位生存时间较好(22个月)，但术后1年肿瘤局部复发率较高，提示SRT作为新辅助放疗手段仍需在靶区、剂量等方面进一步完善。综上，新辅助放疗在BRPC新辅助治疗中的作用仍需高质量大样本的研究证实。

　　四、展望

　　目前，血管侵犯已不再视为胰腺癌手术的禁忌证，新辅助治疗在控制BRPC进展、提高手术切缘阴性率、降低局部淋巴结阳性率、减少术后的复发和转移以及延长患者预后方面的作用已经基本达成共识。BRPC的治疗仍是胰腺癌临床研究中的热点及难点，手术切除依然是胰腺癌唯一可能获得根治的治疗手段，但是由于目前缺乏高质量的循证医学证据，不同的化疗方案、周期的选择以及是否联合放疗尚无明确共识。

　　好医友表示，新辅助治疗方案和周期、手术时机、新辅助治疗是否增加手术风险仍旧需重点关注和探讨。随着胰腺癌的生物学特性及行为的进一步阐述以及许多新型的化疗药物和靶向药物的出现，未来BRPC的研究方向应着重于多学科会诊、精准医疗方向发展。期待更多的高质量前瞻性随机对照试验研究新辅助治疗在BRPC中的作用，进一步规范BRPC的诊治并提高其疗效。