直到最近，严重哮喘的治疗主要限于大剂量吸入皮质类固醇(ICS)与长效β激动剂(LABAs)联合使用。如果治疗失败，其他的附加疗法，如茶碱或抗胆碱能药物，是可以考虑使用的，但效益有限。因此，许多患者使用维持性口服皮质类固醇(OCS)或每年使用数个疗程的高剂量OCS，都会导致哮喘发病率的增加。

对于抢救性治疗，短效β2激动剂(SABA)通常用作缓解剂，除非常规使用布地奈德福莫特罗治疗，在这种情况下，最后一种也可以用作缓解剂。然而，应监测滥用SABA或维持治疗的粘附力差，因为它们可能导致严重的哮喘事件。

探索哮喘异质性的另一个好处是帮助我们理解潜在病理生理学规律，这导致了新药物的开发和商业化应用，并使现有药物得到更好的利用。这使得在严重哮喘的治疗策略得到优化，以减少其发病率和社会经济负担。

尽管目前对治疗方法的建议更具针对性，并且基于临床表型对患者进行个性化治疗，但我们离优化个性化药物仍相距甚远。个性化医疗或精准医疗是指根据基因、生物标志物、表型或心理社会特征，针对个体患者的需求进行治疗，这些特征将特定患者与具有类似临床表现的其他患者区分开来。许多新疗法针对的是炎症性哮喘表型中的嗜酸性成分，而非嗜酸细胞性哮喘仍需开发新的治疗方法。此外，尽管通过适当的干预手段探索和瞄准“可治疗的特征”已经越来越多地得到实施，但缺乏适当的生物标志物来评估个体患者。

严重哮喘患者的有效治疗：在生物制剂中的选择

当哮喘不能通过包括大剂量ICS和LABA在内的最佳治疗方法控制时，目前的指南建议对患者进行完全表型分析，以便决定下一步的相关步骤。如果患者的表型指向嗜酸性炎症，临床医生可以从多种生物制剂中选择。

第一种是奥珠单抗(omalizumab)，一种抗IgE单克隆抗体，通过多种机制作用于过敏途径。自2000年代初以来，它被认为对严重过敏性哮喘有效。在特定人群中，它可以减少病情恶化、住院，并具有OCS保护作用。它是许多国家唯一批准用于6至12岁儿童的生物药物。有趣的是，利格列单抗是一种研究性抗IgE抗体，它比奥珠单抗结合IgE的亲和力更高，但其商业化还不确定。

另外三种完全不同的哮喘生物制剂已经被批准。它们都以白细胞介素-5(IL-5)途径为靶点，前两个靶点是白细胞介素本身，最后一个靶点是其受体。IL-5是T2嗜酸细胞途径中的关键细胞因子。Mepolizumab是这一类别中第一个被批准的人源化单克隆抗体。初步研究表明，改进仅限于生物学参数。然而，由于针对适当人群的改进，进一步的研究显示了该分子在减少恶化方面的益处，特别是严重恶化和OCS的需要。

其次是reslizumab，另一种人源化单克隆抗体，作用于嗜酸性哮喘。Reslizumab还显示哮喘发作的减少，尽管使用该药物的试验招收了嗜酸性粒细胞计数较高(至少400个细胞/微升)的患者，并被用作静脉制剂。苯拉唑单抗的作用机制略有不同。通过靶向IL-5受体，它对嗜酸性粒细胞产生细胞毒性作用，导致其完全消除。所有使用这种药物的研究都显示了恶化率的降低，并且观察到OCS的减少]。最近，美宝利唑单抗和苯拉唑单抗的长期疗效和安全性得到证实。

杜皮鲁单抗是一种抗白细胞介素-4(IL-4)受体的人源化单克隆抗体。这种受体实际上是一种功能性受体，与IL-4和白细胞介素13(IL-13)共用，因此，杜皮鲁单抗似乎阻断了这两种信号通路。Dupilumab显示严重恶化的减少和对OCS需求的减少。然而，另外两种靶向同一途径但仅阻断IL-13的分子lebrikizumab和tralokinumab在严重哮喘患者中没有显示出益处。

替谢普单抗是一种研究性人源化单克隆抗体，可对抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的作用。TSLP是一组称为“报警素”的细胞因子的一部分，上皮源性细胞因子，也参与T2炎症途径。在人类的研究中，Epelu77仍有希望。其他旨在阻断警报素的分子，如白细胞介素-33(IL-33)也在研究中。

其他疗法

当使用高剂量的ICS和LABA治疗哮喘时，由于哮喘的炎症表型、个人偏好或当地法规，患者不符合生物治疗的条件，有一些替代方法可以帮助缓解哮喘症状。

最近的指南表明，大环内酯类药物的试验可以在仍然无法控制或有症状的严重哮喘患者身上进行。这些建议依赖于研究显示中度或重度恶化的适度减少，而不良事件很少。然而，这并不适用于儿童，因为该人群的研究因缺乏疗效而提前终止。

长效毒蕈碱拮抗剂(LAMAs)通过竞争性拮抗气道中的M3受体来阻止乙酰胆碱介导的支气管收缩，从而实现支气管扩张。最初的观察来自使用噻托溴铵软雾吸入器的研究。它的使用现在得到了多个指南、附加试验和两个荟萃分析的支持，表明在严重哮喘患者中作为辅助药物使用时，肺功能得到了改善，尽管它对减少病情恶化的作用尚不明确。更多关于其他抗胆碱能药物的研究将很快问世。

最后，大多数指南包括支气管热成形术作为一种治疗选择，在专门的中心，为选定的严重哮喘患者。这一谨慎建议的原因之一是与干预相关的术后哮喘恶化风险。试验显示长期缓解病情、改善症状和生活质量，但对肺功能的益处有限。

好医友总结：

我们对哮喘的认识正在迅速增长，新的药物极大地改变了接受治疗者的生活质量。随着表型和内型研究的进展，哮喘终于在精密医学领域站稳了脚跟。仍有许多工作要做，这些创新当然不排除正确评估和治疗哮喘的重要基础，首先要区分严重哮喘和难以治疗的哮喘(与当前的治疗差距有关)。只能通过彻底评估和纠正导致哮喘控制不良的因素来实现。鉴于目前严重哮喘的治疗范围，使用表型和生物标记物仔细选择治疗方法是必要的。它避免了暴露在不必要的药物和潜在的副作用，并防止固有的延迟获得有效的治疗。如果仔细选择，哮喘的生物治疗可显著减少病情恶化和口服皮质类固醇的接触，从而提高治疗患者的生活质量。