宫颈癌在全世界恶性肿瘤发病率位居女性的第4位，在全球范围内平均每年有52.76万新增病例和26.57万例死亡病例。

在中国，宫颈癌的发病率和病死率依然处于相当高的水平，年轻妇女(<35岁)宫颈癌患者的构成比从9%上升到24%。对宫颈癌患者的治疗仍是根据肿瘤分期进行手术、化疗、放疗等传统治疗。

虽然早期宫颈癌治愈率较高，但是晚期或复发的宫颈癌仍然预后较差。近10年来，应用靶向药物治疗晚期肿瘤已成为医学领域的研究热点，靶向药物可以在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

2014年美国食品药品监督管理局(FDA)批准贝伐单抗治疗晚期宫颈癌，为靶向药物治疗晚期、复发宫颈癌开启新的篇章。本文将对目前应用于晚期宫颈癌患者的靶向药物治疗现状和未来进行综述。

一、抗血管生成治疗

血管生成在宫颈癌发生、发展和转移中起着重要的作用。在临床实践中，对细胞学异常的患者进行阴道镜检查通常能观察到异常的血管生成。在分子水平方面，宫颈内HPV病毒感染的细胞可表达病毒蛋白E6和E7。E6和E7蛋白分别通过泛素化抑癌基因p53和灭活视网膜母细胞瘤蛋白及产生缺氧诱导因子来上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达和促进肿瘤血管的生成。

1、血管内皮生长因子抗体

贝伐单抗(Bevacizumab)是重组的人源化单克隆抗体，能与人血管内皮生长因子A(VEGFA)结合起到抗肿瘤血管生成的作用。

在一项对46例复发宫颈癌患者进行贝伐单抗单药治疗的Ⅱ期临床试验中发现，11例患者(23.9%)至少处于6个月的无进展生存期，5例患者(11%)有部分缓解，中位无进展生存期和中位总生存期分别是3.4个月和7.9个月。

2、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制

西地尼布(Cediranib)是血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3的酪氨酸激酶抑制，能通过抑制血管内皮生长因子的信号传递和抑制干细胞因子受体(CKIT)的活性达到抗肿瘤的目的。2014年，Symonds等研究发现，接受卡铂和紫杉醇联合西地尼布治疗的患者比单纯接受化疗加安慰剂的患者获得更为延长的无进展生存期[8.1个月vs. 6.7个月，风险比(HR)=0.58，80%CI 0.40～0.85;单侧P=0.032]。

舒尼替尼(sunitinib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血小板源性生长因子、血管内皮生长因子和干细胞因子受体(CKIT)。在Ⅱ期19例患者临床试验中，虽然16例患者获得了平均4.4个月的病情稳定期，但是试验没有观察到患者对药物的客观反应，同时由于明显药物不良反应无法评估患者的无进展生存期和总生存期的获益。

帕唑帕尼(Pazopanib)同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。在纳入了帕唑帕尼和另一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)的Ⅱ期临床研究中发现，与拉帕替尼相比较，帕唑帕尼更能提高患者的总生存时间(50.1周vs. 37周)和无进展生存期(17.1周vs.18.1周)。但是两者的联合用药与单药治疗组相比，并没有观察到明显的临床获益，而且还伴随不良反应发生率的升高，因此联合治疗方案被终止。

二、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

雷帕霉素靶蛋白在血管形成，细胞的增殖和分化过程中起到重要的作用。研究发现，在宫颈癌组织中可观察到mTOR途径的激活，雷帕霉素靶蛋白受到抑制时可促进宫颈癌细胞的凋亡。替西罗莫司(Temsirolimus)是一种mTOR抑制剂，与细胞内蛋白(FKBP-12)结合，形成药物-蛋白复合物，抑制mTOR活性，从而控制细胞增殖。Tinker等的研究中，使用替西罗司治疗38例宫颈癌患者，19例患者出现平均6.5个月的病情稳定期，1例患者出现肿瘤部分缓解，6个月的疾病无进展发生率约28%。而且没有大于三级的不良反应发生。

三、PARP抑制剂

PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，对损伤的DNA进行修复。

维利帕尼(Veliparib)是一种口服的PARP抑制剂，在拓扑替康联合维利帕尼治疗复发或晚期27例宫颈癌患者的临床试验中，只有2例患者肿瘤部分缓解，4例患者获得超过6个月的疾病无进展期。

好医友表示：FDA已经批准奥拉帕尼(PARP-1抑制剂)用于治疗BRCA基因突变的复发卵巢癌患者。研究还发现PARP抑制剂能够有效杀灭顺铂耐药的宫颈癌细胞。