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肺癌患者EGFR罕见突变,应该如何治疗?

医学资讯 | 阅读量:

在肺癌中,有超过八成患者是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中又有高达50%的亚洲患者携带EGFR基因突变,这些患者接受EGFR靶向药治疗能获得较好的生存结果,因此,EGFR靶向药也被称为上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物。

19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变约占EGFR突变的90%,且这两种突变对EGFR靶向药的敏感性都很高,被称为EGFR敏感突变。其他EGFR突变类型因为突变率低,一般统称为EGFR罕见突变,因为人群较少,大部分临床研究都不涉及EGFR罕见突变患者,导致罕见突变患者很多时候无药可用。

罕见突变其实并没有那么罕见。很多EGFR突变患者同时存在多种突变类型,不少耐药后就表现为EGFR罕见突变。因此,对EGFR罕见突变的治疗也是目前肺癌治疗的重点、难点。

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◎ 18号外显子突变

18号外显子突变约占所有EGFR突变的3%~4%,主要包括G719X、E709X和delE790_T710insD等。

G719X突变是18外显子突变最常见的突变类型,约占EGFR罕见突变的20%。G719X突变的患者使用第一代靶向药的反应较好,但相比敏感突变的患者还是略低,客观缓解率在14%~53.3%之间。而第二代靶向药治疗G719X突变的患者客观缓解率达75%~77.8%,效果和敏感突变相似。因此,推荐携带G719X突变的晚期非小细胞肺癌患者首选第二代靶向药。

E709X突变占所有EGFR突变的比例小于0.5%,由于发生率低,且多与其他突变联合出现,因此相关研究较少。目前的研究表明,E790X突变使用第一代靶向药有效,但敏感度偏低。

delE790_T710insD突变约占所有EGFR突变的0.16%,目前认为,该突变是18号外显子突变中对靶向药最不敏感的,第二代靶向药治疗可能有效,目前缺乏大型研究。

其他更少见的18号外显子基因突变,

对EGFR-TKIs有反应的包括:V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等;

对EGFRTKIs耐药的包括:E711K、G721D、G729R、I744M、K708M、L692P、L703F、L703P等;

敏感性不确定的有:I715S、L718P、L688P、P694X、G724S等。

◎ 19号外显子突变

19号外显子突变包括一种敏感突变即19号外显子缺失突变,其他则是罕见突变,包括不常见缺失突变、插入突变和点突变等。

19号外显子插入突变非常少见,约占所EGFR突变的0.2%。由于发生率低,目前缺乏大型研究证实靶向药疗效。目前认为,19号外显子插入突变对第一、二代靶向药都敏感,但比敏感突变的敏感度低。

其他19号外显子罕见突变类型报道较少,它们对不同EGFR-TKIs的敏感性也各不相同,

对TKIs有反应的包括:P733L/S、N756D、E758G、N756D、E758G等;

对TKIs耐药的包括:D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、V742A等;

敏感性不确定的有:G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、V742A等。

◎ 20号外显子突变

20号外显子突变包括插入突变,T790M突变和S768I突变等。

20 号外显子插入突变是EGFR罕见突变中最常见的一种突变类型,约占EGFR罕见突变的30%,占所有EGFR突变的4.8%~12%。突变插入的位置和大小变化很大,这导致20号外显子插入突变的患者对靶向药的敏感度高度异质。20号外显子插入突变的患者对第一、二代靶向药反应较差,常将化疗作为一线治疗。但最新研究表明,20号外显子插入突变患者接受第三代靶向药受益会更好。

原发性T790M突变发生率约占所有EGFR突变的3%,该突变对第一、二代靶向药的敏感度偏低。并且,即使和敏感突变共存,复合T790M突变对第一、二代靶向药的敏感度也不高。T790M突变还被认为是第一、二代靶向药获得性耐药机制中最常见的类型,耐药患者中约50%存在继发性T790M突变。随着第三代靶向药的问世,继发性T790M突变患者有了更好的生存结局,且对中枢神经系统转移患者同样疗效良好。

S768I突变可以单独发生,但常和其他EGFR敏感突变共同出现,约占所有EGFR突变的2%~3%。研究表明,S768I突变对第一代靶向药敏感,但敏感度差异较大,无进展生存期在3个月至20个月不等,并且敏感性还是略低于敏感突变。相比之下,第二代靶向药治疗的敏感性要远好与第一代,但仍需要注意个体的敏感性差异问题。

◎ 20号外显子其他罕见突变,

对TKIs敏感的突变有:V765A、T783A、V774A、S784P、R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等;

不敏感的突变有:D770_N771insNPG/D770_N771insNPG、N771GYdelN771insGY、N771dupNA767_V769dupASV、H773_V774insH,770_771insVDSVDNP等;

突变敏感性不确定的有:G810S、L792P、T783A等。

◎ 21号外显子突变

21号外显子突变除敏感突变L858R突变外,最常见的就是L861Q突变,占所有EGFR突变的1%。多项研究表明,L861Q突变对第一代靶向药敏感,但敏感性不然敏感突变,并且复合L861Q突变对第一代靶向药的敏感性要比单突变好得多。第二代靶向药治疗的疗效比第一代更好,第三代靶向药暂缺乏系统研究,目前推荐选择第二代靶向药作为首选治疗。

其他21外显子罕见突变发生率低,

对EGFRTKIs有反应的有:A871V/G、E868G、L836C、L838P、L839T、L861Q/R、L863D等;

耐药的有:G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、L862Y、N826Y、N826S等;

敏感性不确定的有:E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、V851X等。

虽然目前基因检测技术的发展日新月异,但临床上大部分的罕见突变仍不能被识别。当务之急是尽快研发并使用能够更准确地识别不同EGFR罕见突变的基因检测方法,为EGFR罕见突变患者制定合理有效的治疗方案。

同时,随着第三代靶向药的不断探索和发展,携带EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗方案可能会被改变,首选EGFR靶向药治疗的患者会更多。靶向药治疗伴EGFR罕见突变的患者前景非常可观!


2020-08-04 17:19

好医友小编