近日，阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公司联合宣布：其共同开发的PARP抑制剂奥拉帕利(商品名：利普卓)在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的3期临床试验中取得了积极结果。

试验结果表明，与恩杂鲁胺(Enzalutamide)或阿比特龙(Abiraterone)相比，奥拉帕利治疗携带BRCA1 / 2或ATM基因突变的mCRPC患者，在总体生存期方面具有临床统计学意义上的显著改善。与新型激素药物相比，奥拉帕利是首款在mCRPC患者群中显著改善总生存期的PARP抑制剂。

目前，奥拉帕利已经在PROfound试验的各个关键终点中证明其具有显著的临床益处，而这一积极的结果很有可能改变mCRPC患者在临床上的标准疗法。

转移性去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌是男性中第二大常见癌症，死亡率较高。据估计，全世界一年有上百万新确诊病例。

前列腺癌的发展通常是由雄激素的性激素驱动的，包括睾酮。在mCRPC患者中，即便是用雄激素剥夺疗法来降低性激素的水平，效果也不理想，肿瘤仍会生长并扩散到身体的其他部位。

尽管近些年来针对mCRPC的治疗取得了进展，但患者的5年生存率依然较低。延长生存期是治疗这些患者的一个关键目标。

HRR基因突变

mCRPC患者中约有20-30%会发生HRR基因突变。HRR基因可准确修复正常细胞中受损的DNA，如果修复遭到破坏，可能会导致同源重组缺陷(HRD)，进而导致患癌风险升高。

细胞中有两种重要DNA修复蛋白：PARP和BRCA。PARP主要修复DNA单链损伤，而BRCA则主要修复DNA双链损伤，双管齐下，共同守护细胞健康，保证细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。

而在携带BRCA突变的癌症患者中，由于BRCA蛋白的失活，DNA损伤的修复将变得十分依赖于PARP。倘若PARP活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致其死亡。

当肿瘤细胞含有HRD时，不能对DNA进行精准修复，会导致肿瘤基因组变得非常不稳定，更易于接受特定的治疗。因此，HRD可作为PARP抑制剂(如Lynparza)的有效靶点。

PARP抑制剂可通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP来阻止DNA损伤修复机制，从而导致其复制停止、崩溃，以及DNA双链断裂的产生，进而导致癌细胞死亡。

PROfound试验

该研究共入组了387例mCRPC男性患者，这些患者的肿瘤中存在同源重组修复基因突变(HRRm)，并且先前接受新型激素药物(例如阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗后疾病仍发生进展。研究评估了奥拉帕利相对于标准护理药物的疗效和安全性。

该项3期临床试验PROfound的结果显示，携带BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的前列腺癌患者，从奥拉帕利的治疗中获益最多，他们的中位影像学无进展生存期(rPFS)为7.4个月，而服用恩扎鲁他胺和阿比特龙的患者rPFS为3.6个月。其他12种预选的DNA修复基因发生改变的男性也受益于奥拉帕利。

奥拉帕利组中BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的男性的总生存期平均为19个月，而接受阿比特龙或恩扎鲁他胺的男性的总生存期为15个月，尽管接受靶向激素治疗的男性中有80%以上，在癌症进展并扩散时，改用奥拉帕利治疗。

2019年8月，3期临床试验PROfound达到了其主要终点，在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期(rPFS)显著延长，达到了试验的主要终点，并在整个HRRm人群中达到了rPFS的一个关键次要终点。

关于奥拉帕利

奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复(DDR)途径缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。

今年1月，奥拉帕利在美国获得治疗HRRm mCRPC患者的补充新药申请已经获得优先审评资格。

截至目前，奥拉帕利已获多项批准，包括：卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌等。在中国，该药于2018年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。它是我国首个获批治疗卵巢癌的靶向药物;2019年12月，其再次获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

目前，PARP抑制剂奥拉帕利作为单一疗法或多癌种的联合疗法来治疗PARP依赖性多种癌症的试验仍在进行中，而在延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期这一积极的试验结果，有望给患者带来更精准的治疗方案。