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肾癌的新靶点!抑制TBK1的活性有望减缓癌症生长

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2020年02月05日 15:06   浏览数: 次   来源:好医友

最近,德克萨斯大学西南医学中心的一个研究小组,发现了肾脏肿瘤的一个新靶点。肾脏肿瘤是导致人类癌症死亡的最主要常见原因之一。

在对最常见类型的肾癌——透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的研究中,Qing Zhang博士及其同事发现了一种方法来治疗肿瘤,同时又能保留附近的健康组织。

他们的研究揭示了一种机制,通过失去一种可以预防癌症的蛋白质或缺氧环境,通过癌细胞的氧敏感途径促进肿瘤的生长。他们的工作指向抑制一种叫做TBK1的酶,这种酶在蛋白质丢失后变得更加活跃,这是一种潜在的抗癌策略。

Zhang说:“由于肾癌通常对最先进的治疗方法产生耐药性,因此迫切需要新的治疗方法。”

最近的研究表明,用一种名为低氧诱导因子2α(HIF2α)抑制剂的药物治疗,可以阻止某些类型的肾癌生长。但是,只有一部分肿瘤对这种疗法有反应,且大部分患者对这种疗法产生抗药性。研究人员需要确定可以单独使用或与HIF2α抑制剂结合使用的其他策略。

先前的研究发现,70%至80%的肾癌显示出一种重要的肿瘤抑制基因von Hippel Lindau(VHL)的功能丧失。该基因的蛋白质产物的缺失模拟了许多实体肿瘤在缺氧条件下生长的情况。

基于这一发现,研究人员旨在确定具有潜在治疗作用的酶,以对抗肾癌和VHL蛋白损失。

“我们发现了一种特殊的酶,称为TBK1(TANK结合激酶1),这种酶在肾癌患者VHL缺失时被高度激活。”Zhang说。

TBK1是一种酶,因其在先天免疫中的作用而广为人知。它在检测病毒入侵的STING细胞感应通路中起重要作用。为了研究这种酶在癌症环境下的活性,科学家们对几种缺乏VHL蛋白的ccRCC细胞系进行了一系列实验,以观察TBK1活性降低时会发生什么。具体来说,他们使用CRISPR基因编辑技术去除了制造TBK1的基因,从药理上降低了酶的活性,并使用小分子降解TBK1蛋白。

Zhang说:“我们发现抑制TBK1的活性可以减缓或阻止癌细胞的生长。”

在使用小分子阻断TBK1活性的癌变细胞和健康细胞的对比实验中,研究人员发现,该策略抑制了VHL缺陷ccRCC细胞中的肿瘤生长,而健康细胞的正常VHL蛋白水平未受影响。这表明这种策略具有选择性杀伤力,在不伤害健康细胞的情况下杀死癌细胞。

有观点认为在大多数肿瘤中会发生缺氧,因此该研究具有更广泛的意义。研究人员发现,缺氧可以通过与VHL丧失相同的机制,即通过细胞的氧敏感途径来增加TBK1活性。Zhang说:“我们相信,以TBK1为靶点并控制它的活性,可能会对其他癌症患者有益。”

TBK1是先天免疫系统抗病毒反应中细胞信号传导的核心,因此研究人员希望了解该蛋白的免疫系统活性是否与他们在肾癌中观察到的效应有关。为此,他们研究了TBK1耗尽的癌细胞,是否受到控制细胞先天免疫应答途径的基因产生的蛋白质的影响。该发现表明,TBK1在癌症中的新作用不同于该酶在免疫系统中的功能。

下一步尝试优化本研究中使用的小分子的效率,并在小鼠中生长的ccRCC肿瘤细胞中对其进行测试。此外,来自其他实验室的最新研究表明,TBK1的耗竭可以提高称为免疫检查点抑制剂的一类抗癌药物的有效性。

Zhang表示,TBK1是一种很有潜力的肾癌治疗靶点。

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