制造蛋白质是一个多步骤的过程--先是由DNA构成的基因被翻译成RNA，然后RNA为蛋白质的制造提供指导。这个构建过程中的一个关键步骤叫做RNA剪接。就像电影剪辑一样，RNA剪接会将一些片段剪掉或丢弃，并把剩余的片段缝合在一起。

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的最新研究表明，如果剪接不当，可能会导致癌症。

MSK医学科学家、人类肿瘤学和发病机制项目Omar Abdel-Wahab专注于在他的实验室里研究这一过程。近期，他前后在《自然》杂志上发表了两篇论文，探究特定的RNA剪接因子在不同癌症中的作用。其中一项研究急性髓细胞白血病(AML)，另一项研究黑色素瘤，尤其是葡萄膜(眼)黑色素瘤。值得关注的是，这两篇论文报道的研究已经提出了用药物靶向缺陷剪接因子治疗癌症的可能性。

Abdel-Wahab博士说：“我们早期的研究发现，剪接因子突变在各种癌症类型中发生的频率都很高。这些突变改变了细胞中剪接机制的功能，实际上正助长了癌症的发生。”

AML的联合治疗

第一篇论文于10月2日发表在《自然》上，研究了一种叫作SRSF2的剪接因子。大约1/4的AML患者具有SRSF2突变，科研人员还惊讶的发现具有IDH2突变的人更可能出现SRSF2突变。Abdel-Wahab博士表示接下来他们将深入研究这种联系。

IDH基因(IDH1和IDH2)在AML肿瘤中通常发生突变，加在一起也是大约存在于在1/4的AML患者中。过去的几年里，美国FDA已经批准了一些针对这两种突变的药物，例如靶向IDH1的恩西地平(Idhifa)和靶向IDH2的ivosidenib(Tibsovo)。

Abdel-Wahab 博士解释说：“IDH突变已被证明可以驱动白血病的发展。我们在这篇论文中指出，由SRSF2突变引起的剪接错误也是这个过程的一部分。这两种突变之间的相互影响非常重要。”

Abdel-Wahab博士的实验室专注于开发针对突变剪接因子的药物，包括SRSF2。他已经在用其中一种药物进行早期临床试验，并计划进行更多的研究。现在，他们试图开发一种同时针对两种突变的AML药物，从两个方面同时打击癌细胞。

正在研究特异性RNA剪接因子在不同癌症中的作用的Omar Abdel-Wahab博士

一种新的黑色素瘤治疗方法

第二篇论文于10月9日发表在《自然》上，Abdel-Wahab博士和他的同事研究了另一种剪接因子，称为 SF3B1。SF3B1基因突变存在于许多癌症中，包括一些类型的白血病和许多实体瘤。它们最常见于葡萄膜黑色素瘤，这是一种罕见但侵袭性很强的眼癌。

在这项研究中，研究人员与西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员合作，分析了几类癌症患者的RNA测序数据。

“我们想看看是否能找到突变在这些疾病中所起作用的联系。我们发现，这种突变正在以一种推动癌症形成的方式破坏剪接机制的关键部分。” Abdel-Wahab博士说。

研究人员开发出了一种方法来阻止由突变剪接因子引起的RNA剪接改变。他们没有使用药物，而是使用一小段称为反义寡核苷酸的DNA。寡核苷酸是一种相对较新的治疗形式，少数寡核苷酸药物已获得FDA批准，主要用于遗传性神经疾病。在实验室SF3B1突变的细胞培养物中使用反义寡核苷酸后，研究人员发现它阻碍了癌细胞的生长。然后，他们在植入葡萄膜黑色素瘤患者样本的小鼠身上测试了这种疗法，结果明显缩小的肿瘤的大小。

现在，研究人员希望最终能够开始临床试验。“这是一项具有挑战性的工作，但我们认为这是一种有希望的做法。”Abdel-Wahab博士说。