林奇综合征，又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)，会增加罹患结直肠癌、子宫内膜癌等多种癌症的风险，尤其是结直肠癌，风险高达70%~80%。

随着基因检测的逐渐普及，查出林奇综合征的人越来越多。据估计，目前每280名美国人中就有1人患有这种疾病，共约110万人。

如果查出林奇综合征，该怎么办呢?

应该及时进行相关癌症筛查(如肠镜)，及早发现癌前病变或早期癌症;可服用低剂量阿司匹林来预防结直肠癌。

而癌症预防性疫苗，则有望提供另一种阻止癌症的更有效的方法。

好消息是：研究人员已在开发一种预防林奇综合征患者癌症疫苗方面迈出了第一步。

最近由威尔康奈尔医疗中心Steven Lipkin博士领导的团队美国国家癌症研究所资助的一种癌症预防性疫苗的测试结果：与未接种疫苗的小鼠相比，接种该疫苗可以阻止林奇综合征结肠肿瘤的生长，并延长了小鼠的存活时间。

林奇综合征癌症的共同突变

前面有说到：林奇综合征是由遗传基因突变引起的，这种基因突变阻止了细胞分裂时DNA错误的修复，这种缺陷被称为错配修复缺陷。

“这就像没有使用DNA拼写检查器一样，”美国国立癌症研究所癌症预防部门(DCP)的Asad Umar博士说。“如果没有这种防御，DNA错误就会在细胞中累积，最终可能导致各种癌症。”

微卫星(microsatellites)又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列，具有高突变性。DNA 在复制过程中，尤其是微卫星，可能会出现碱基错配等错误，这些错误累积起来并一代代的传递下去，最终会产生基因突变进而导致细胞癌变。这种在DNA复制过程中产生的一些简单重复序列的插入或缺失，被称为微卫星不稳定性。

微卫星不稳定性肿瘤，它有可能产生一种新的蛋白质，称为新抗原，这对身体来说是非自然存在的，新抗原可以触发免疫系统对制造这些蛋白质的细胞发动攻击。

此外，林奇综合征癌症患者体内往往具有相同的微卫星突变。例如，60%~80%的具有错配修复缺陷的结肠直肠癌的患者中会出现TGFBR2基因中的特定微卫星突变。

Weiner博士说，林奇综合征患者体内共有的肿瘤新抗原的存在，为研制一种单一类型疫苗的创造了可能性，这种疫苗可能适用于数百万人。”

在过去癌症疫苗开发的尝试中，科学家们使用了在癌细胞中发现的高于正常水平的蛋白质。但由于这些蛋白质也是由正常细胞制造的，因此人们担心会产生副作用。

Weiner博士指出：基于新抗原的疫苗不会存在这个问题。

开发和优化癌症疫苗

2011年，位于德国海德堡的德国癌症研究中心DKFZ的研究人员开始对对患有晚期结直肠癌的人进行新抗原疫苗的临床试验，该患者的微卫星不稳定性很高。

DCP预防癌症临床前药物开发项目专注于私人部门癌症预防方面的未满足的需求，该项目认识到这种疫苗在林奇综合征患者中预防癌症的潜力。

Lipkin博士与DKFZ的研究人员一起获得了PREVENT计划的资助，用于开发小鼠的癌症预防疫苗，并研究可能提高其疗效的治疗方法。

首先，科学家们从林奇综合征小鼠模型中提取了32个结直肠肿瘤的DNA，并确定了13个共有的突变。然后，研究人员使用一种算法来预测哪些共享突变会产生新抗原，从而将候选基因的数量减少到10个。当他们把这10种新抗原注射到老鼠体内时，其中4种引发了强烈的免疫反应。

这四种新抗原结合在一起，组成新的小鼠疫苗。他们发现，在林奇综合征小鼠模型中，注射疫苗和佐剂可以减少结直肠肿瘤的发生，并延长小鼠的生存时间。

图：免疫细胞(粉红色和红色)攻击产生新抗原(蓝色和橙色)的肿瘤细胞(蓝色)。疫苗可以帮助免疫细胞识别新抗原。

图片来源：J Immunol Res 2017.doi：10.1155 / 2017/5210459。CC BY 4.0。

“这是首批使用可能由DNA错配修复缺陷形成的预期新抗原的癌症免疫预防疫苗之一，”Umar博士说。

接下来，研究人员确定将疫苗与其他疗法结合是否能提高其疗效。

除了阿司匹林，研究还表明萘普生(Naprosyn)，一种常用的止痛药和消炎药，可以预防小鼠癌症。萘普生在林奇综合征患者中预防癌症的潜力正在NCI资助的临床试验中进行评估。

Lipkin博士的团队证明，萘普生在降低小鼠模型结肠肿瘤的发展方面优于阿司匹林或对照治疗。

萘普生似乎也能增强疫苗的效力。注射疫苗加萘普生的小鼠比只注射疫苗或注射疫苗加阿司匹林的小鼠活得更长。与单独接种疫苗或疫苗加阿司匹林组的小鼠相比，接种萘普生疫苗加萘普生组识别疫苗新抗原的免疫细胞更多。

林奇综合征诊断

如果研制出一种预防人类癌症的疫苗，患有林奇综合征的人将是候选对象。但在估计的110万林奇综合征患者中，只有不到5%的人知道自己患有林奇综合征。

目前的指南建议结直肠癌和子宫内膜癌患者进行微卫星不稳定性检测。如果一个病人的肿瘤检测呈微卫星不稳定性阳性，那么建议他们进行Lynch综合征的检测。

其他专业团体建议对所有诊断为结直肠癌和子宫内膜癌的患者进行Lynch综合征检测。如果诊断为林奇综合征，建议对患者的一级亲属也进行相关测试。

向人类疫苗迈进

为了开发一种适用于人类的新抗原疫苗，Lipkin博士和他的同事们计划在林奇综合征患者的早期结直肠肿瘤中发现共同的新抗原。Lipkin博士指出，如果预防癌症疫苗的人体试验取得进展，将需要数年时间来确定它是否有效。

与此同时，他的团队正在使用小鼠模型来更好地理解疫苗是如何工作的，以及癌细胞是如何对疫苗产生抗药性的。