最近一项研究表明，EBV病毒表达阳性的胃癌呈现低突变负荷，但却对免疫检查点药物Avelumab治疗有效。( J Natl Cancer Inst. 2017年11月15日在线版)

免疫检查点的药物疗效可能与肿瘤高突变负荷有关，但其他机制也很重要。研究者遇到一例晚期转移性胃癌患者经PD-L1单抗Avelumab治疗后获得了很好的疗效。该患者没有高突变负荷或错配修复缺陷的证据，但出现了EBV病毒编码RNA的高表达。

TCGA中的胃癌数据(25例存在EBV病毒表达，80例存在微卫星不稳定[MSI]，310例为微卫星稳定[MSS])表明，EBV阳性肿瘤为MSS。双侧秩和检验表明：与MSI肿瘤患者相比，EBV病毒表达阳性肿瘤患者表现出低突变负荷(log10模型中位数，2.07 vs 3.13，P<10-12)，但这些患者通常具有较高的免疫渗透力(免疫评分的中位数为2212 vs. 1295，P<10-4;CD8A的log2样本质检表达量的差异倍数为1.85，P<10-6)。

RNA测序数据表明，与MSS肿瘤相比，EBV病毒表达阳性的肿瘤患者的免疫检查点通路(如：PD-1、CTLA-4通路)基因具有较高的表达(log2样本质检表达量的差异倍数：PD-1为1.85，PD-L1为1.93，PD-L2为1.50，CTLA-4 为1.31，CD80为0.89，CD86为1.31;P<10-4)，并且这些患者的肿瘤组织中具有更高程度的淋巴细胞浸润(肿瘤浸润淋巴细胞评分中位数为3 vs. 2，P<0.001)。这些数据表明，EBV病毒表达阳性的低突变负荷胃癌是可从免疫治疗获益的一类MSS胃癌。

南昌大学第一附属医院 熊建萍教授述评：

目前针对免疫检查点的药物治疗如火如荼，但哪些因素能够预测这类药物的疗效仍是一大难题。目前考量的主要因素有PD-L1的高表达，微卫星的不稳定，肿瘤的高突变负荷，肿瘤中高程度的T淋巴细胞浸润。由于PD-L1的表达在各类肿瘤中表达程度不一，尤其在胃癌中表达较低，因此仍难以作为一个较好的疗效预测分子标志物。肿瘤的高突变负荷应该能够更好的激活免疫T细胞，而肿瘤的微卫星不稳定就能导致肿瘤高突变负荷(这也是近期美国FDA批准MSI作为这类药物治疗适应症的原因)，但最终免疫效果如何，还需通过了解T淋巴细胞的数目及浸润程度来进行判断。因此，仅仅通过免疫治疗过程中的某一环节进行疗效预测仍远远不够。本研究提供了一条有趣的线索，即在一例肿瘤MSS同时合并EBV病毒表达阳性的胃癌患者，给予PD-L1单抗治疗有效。分析原因认为，虽然患者的肿瘤为MSS，即突变负荷低，但这类患者的PD-1或PD-L1常常高表达，且在肿瘤组织中具有更高程度的T淋巴细胞浸润，及免疫渗透能力更强。研究者最终认为EBV病毒表达阳性可能是MSS的胃癌患者中可能对免疫检查点治疗有效的一个亚型，非常值得进一步研究。

(来源：全球肿瘤快讯 编译 钟敏 审校 项晓军 熊建萍)