近日，在2022 ASCO年会全体大会上，抗体偶联药(ADC)Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu，即DS-8201)治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果正式公布，大会现场掌声雷动，许多与会者甚至自发起身、欢呼。

　　之所以这些专业人士如此激动，是因为这项结果可能直接改变乳腺癌的临床分型和治疗标准，让近一半的乳腺癌患者有机会受益于精准治疗。

　　该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

　　这项名为DESTINY-Breast04的研究结果显示，与化疗相比，Enhertu在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%，死亡风险降低36%。

　　这项结果意味着，Enhertu有望改变那些以往被归为HER2阴性乳腺癌的治疗结局。同时，它也证明了抗体偶联药这类新型抗癌药物的巨大潜力。

　　HER2低表达乳腺癌，进入精准治疗时代

　　根据世界卫生组织全球癌症统计数据，乳腺癌已超过肺癌，成为全球最常见的癌症。

　　根据癌细胞表达的受体类型，乳腺癌通常可分为三类：HER2阳性，HR阳性/HER2阴性、三阴性。HER2是一个促进癌细胞生长的重要靶点，在多种肿瘤细胞中都有表达。

　　对于HER2阳性乳腺癌患者，HER2靶向疗法是治疗首选，目前已有多款HER2靶向疗法获批;而占HER2阴性患者(约占80%)此前HER2靶向治疗并不适用，治疗选择有限。

　　不过，约60%的HER2阴性转移性乳腺癌患者其实并非完全不表达HER2，而是HER2低表达——免疫组织化学(IHC)检测评分1+，或IHC评分为2+且原位杂交(ISH)检测为阴性。这类患者约占所有乳腺癌患者的50%。

　　之所以把她们归为HER2阴性，是因为现有的HER2靶向疗法对这类患者的疗效并不理想，在首次治疗进展后治疗选择非常有限，以姑息性化疗为主。

　　所以不是她们真的不表达HER2，而是之前没有适合她们的药。

　　新型ADC疗法：靶向HER2的抗癌“魔弹”

　　Enhertu是一款靶向HER2的新一代抗体偶联药(ADC)。

　　关于ADC药物，我们此前曾多次介绍，它们就像“飞毛腿导弹”一样，能识别并打入癌细胞进行精准打击。

　　ADC药物主要由三部分组成：

　　①抗体，相当于识别癌细胞的精确制导装置;

　　②细胞毒性药物，相当于杀伤癌细胞的“弹药”;

　　③连接子，主要是把毒性药物搭载到抗体上，并在合适的时机释放。

　　不同于其他已获批的HER2靶向疗法，Enhertu无需抑制HER2活性，癌细胞上表达的HER2是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号，因而能有效靶向HER2低表达的癌细胞，还能杀死周围表达HER2的癌细胞。

　　这项3期临床试验纳入了557例此前接受过1~2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，其中494人(88.7%)为HR阳性，63人(11.3%)为HR阴性。这些患者均接受过三线以上治疗，按照2:1随机接受Enhertu或化疗方案。

　　结果显示：

　　◆与化疗相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低49%。Enhertu组PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月。

　　◆Enhertu将死亡风险降低36%，Enhertu组总生存期(OS)分别为23.9个月，化疗组为17.5个月。

　　◆两组客观缓解率分别为52.6%和16.3%。中位缓解持续时间分别为10.7个月和6.8个月。

　　无论HR表达如何，在所有HER2低表达的患者中(包括很多三阴性乳腺癌)，Enhertu也显示出了出色疗效：

　　◆与化疗组相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低50%。Enhertu组PFS为9.9个月，化疗组为5.1个月。

　　◆Enhertu将死亡风险降低36%，Enhertu组总生存期(OS)分别为23.4个月，化疗组为16.8个月。

　　◆两组客观缓解率分别为52.3%和16.3%。

　　此外，无论患者是否曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，也无论曾接受过多少种化疗方案，Enhertu都显示出一致的疗效。

　　值得一提的是，Enhertu在亚洲患者中展现出更好的疗效。

　　好医友医疗网乳腺癌专家Linnea Chap博士指出：以往将乳腺癌患者“一刀切”地划分为HER2阳性或隐性，而没有充分考虑患者的HER2表达水平，这样对HER2低表达的患者群体显然有失公平。

　　而Enhertu有望让这类患者也能受益于靶向治疗。这无疑是肿瘤精准治疗理念的充分体现。

　　近年来，抗癌新药迎来爆发期。PD-1免疫疗法、CAR-T疗法、基因疗法、ADC……越来越多“开创性”的新疗法，颠覆了过去对肿瘤的认知和原有治疗方案，给肿瘤患者带来新的曙光。

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　　参考来源：

　　Jacot et al., (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal Of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2203690