在乳腺癌中，激素受体(HR)阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型。如果早期发现，此类患者的治疗反应通常都比较好。但对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，长时间都缺乏有效的治疗方案，直到CDK4/6抑制剂问世，情况才有了改观。

CDK4/6抑制剂在阻止肿瘤生长、阻止疾病发展和提高存活率方面显示出显著的效果，迄今为止美国FDA已快速批准了三种此类药物，分别是：Palbociclib(哌柏西利，商品名：爱博新)、Ribociclib(瑞柏西利)、Abemaciclib(玻玛西利)。

CDK4/6抑制剂如何起效?

细胞依靠CDKs(细胞周期素依赖性激酶)家族来控制细胞分裂的复杂过程。这些蛋白质在癌细胞中常常功能失调，导致异常分裂和细胞生长失控。早期阻断肿瘤中CDK活性的尝试以失败的临床试验告终，因为第一代抑制剂影响了广泛的CDK蛋白，导致正常细胞和癌细胞的任意死亡。

2015年，FDA批准的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利则专门针对CDK4和CDK6蛋白。这种高特异性使药物在抑制肿瘤生长、延长无进展生存和降低毒性方面得到显著改善。

CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

三药同台PK，揭示重要差异

虽然目前的三款CDK4/6抑制剂哌柏西利、Ribociclib、Abemaciclib均被用作治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线药物，具有相同的生物靶点，经常可以互换使用，但是，它们的化学结构不同，而且越来越多的证据表明，它们具有重要的潜在差异。

哈佛医学院Blavatnik研究所系统药理学实验室和麻省总医院的研究人员，首次在乳腺癌细胞株和动物中，对上述三种CDK4/6抑制剂进行详细比较，揭示了它们在生物活性方面的显著差异。该研究结果发表在8月15日的《细胞化学生物学》杂志上。

在几年的时间里，研究小组对三种CDK4/6抑制剂的分子活性进行了分析，所使用的剂量和剂量时间跨度很大，他们分析了这些药物对细胞生长速度、生存能力、基因表达和蛋白质活性等指标的影响。

研究发现：

对35个不同的乳腺癌细胞株进行的测试显示，三种CDK4 /6抑制剂都阻止了癌细胞的生长。然而，在高剂量的情况下，只有Abemaciclib导致了显著的癌细胞死亡，这表明该药物可能还影响了CDK4/6之外的其他蛋白质。

进一步的分析证实，Abemaciclib具有独特的效果。该药物对CDK4/6的抑制作用最强，在高剂量时，它还影响其他蛋白的活性，在某些方面起着泛CDK抑制剂的作用。在移植了人类乳腺癌肿瘤的小鼠身上进行的试验证实了这些观察结果。

在另外的实验中，研究人员开发出了对药物哌柏西利耐药的乳腺癌细胞株，这是一种常见的现象，也是临床中影响患者治疗的一个重要问题。结果显示，这些细胞株不受Ribociclib的影响，癌细胞继续生长和增殖，但对Abemaciclib治疗有反应。而被设计成不受CDK4/6抑制的癌细胞对abemaciclib也有反应，但对其他两种药物没有反应--这进一步证明了Abemaciclib的泛CDK活性。

HMS系统药理学实验室博士后Kartik Subramanian说：“无论是出于偶然还是有意，Abemaciclib似乎已经达到了一个最佳状态，在某些方面，它比其他CDK4/6抑制剂更有效，而且潜在的毒性比早期的泛CDK抑制剂更小。”

基于这些结果，研究者认为，Abemaciclib可能对“治疗无应答或对其他CDK4/6抑制剂产生耐药的部分肿瘤患者”具有额外的治疗益处。他们引用了一个案例研究，一个病人对哌柏西利产生耐药性后，转移性肿瘤再次出现，通过改用Abemaciclib，她的肿瘤显著减少，并以该药成功维持治疗。

研究表明，Abemaciclib表现出独特的、潜在的优势治疗活性，可以帮助设计更好的治疗策略，包括优化的联合治疗和躲避耐药性。不过，研究者强调，该研究是基于临床前的实验室研究，他们的发现并没有提出应该用于临床决策的结论。但是，他们的数据为临床研究的设计奠定了必要的基础，这些研究可以仔细和彻底地评估哪些CDK4/6抑制剂治疗策略对患者最有好处。“通过了解这些药物的最佳使用方式，有可能对大量乳腺癌患者产生巨大影响。”