3月，美国FDA接受了百时美施贵宝(BMS)的补充生物制剂许可申请(sBLA)，有望让Opdivo(nivolumab)与Yervoy(ipilimumab)联合治疗罹患微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)成人患者，这些患者在使用氟嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)和伊立替康(irinotecan)治疗后疾病出现进展。中国三甲医院指定国际医疗平台好医友了解到，FDA同时授予该申请优先审评资格，而就在此前一个月，该组合疗法刚获得了突破性疗法认定。

每年全球有约 120 万名患者被确诊为结直肠癌(CRC)，而有超过 60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。其中，大约15%的结直肠癌患者和4-5%的结直肠癌患者具有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)生物标志物。

在正常人体细胞内，微卫星的分子结构保持稳定不变，其原因是在人体细胞内有一种能够修复微卫星的安全保障体系，这种安全保障体系是由一系列特异性修复微卫星碱基错配的酶分子组成，叫做微卫星错配修复系统(mismatch repair system,MMR)。

MMR系统负责监督和纠正微卫星中产生的错误，具有高度保守性。MMR系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致DNA错误，形成微卫星不稳定性MSI。MMR与MSI高度一致，一般认为MSI-H等同于dMMR。

微卫星突变后会使正常细胞向恶性肿瘤细胞转化，最终发生恶性肿瘤。在遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)中微卫星不稳定性的突变率可高达70-90%，散发性大肠癌微卫星不稳定性的突变率也高达28.85%。此外，一些研究表明很多肿瘤的发生如肺癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、乳腺癌……等均与微卫星不稳定性密切相关。因此，微卫星不稳定性的检测已经成为筛选恶性肿瘤的重要诊断指标。

具有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者难以从常规化疗中受益，预后较差，但这类MSI-H和dMMR亚型肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。2015年，Opdivo与Yervoy的免疫组合疗法已获批用于治疗转移性黑色素瘤。

此次将该组合疗法用于转移性结直肠癌治疗的申请是基于一项正在进行的2期研究CheckMate -142的数据。据美国MD Anderson癌症中心Overman等报告，对于错配修复缺陷(dMMR)和高微卫星不稳定性(MSI-H)转移性结直肠癌患者，Opdivo 纳武单抗)联合Yervoy (伊匹单抗)治疗可带来高缓解率、12个月的无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率，不良反应可控，患者报告转归也有有意义的改善，非直接比较显示联合两药治疗疗效优于抗PD-1单药治疗，且有较好的获益风险比，提示Opdivo+Yervoy为dMMR和MSI-H转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择。

来源：好医友

参考来源：药明康德、全球肿瘤快讯、百度文库(图片来源网络)