近日，美国FDA授予Poziotinib授予快速通道认定，用于先前接受过治疗的EGFR/HER2外显子20突变的非小细胞肺癌患者。预计今年晚些时候递交新药申请(NDA)。

　　目前，罕见EGFR/HER2外显子20插入突变的肺癌尚无获批的疗法。

　　▌不容忽视的肺癌难治性突变

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌种类之一，约占全部肺癌的85%。

　　NSCLC最常见的驱动突变是EGFR基因突变，约存在于15%～20%的NSCLC患者，和约50%的亚洲肺癌患者中。

　　目前，常见的EGFR突变抑制剂(EGFR TKI)包括：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;二代阿法替尼、达克替尼;三代奥希替尼等。

　　这些药物大大延长了绝大部分EGFR突变患者的无进展生存期和总生存期，但对外显子20突变的肺癌患者却疗效甚微。

　　EGFR突变存在几十种亚型，其中，超80%的突变在外显子19、21上，同时也对EGFR TKI抑制剂敏感，靶向治疗效果较好。而外显子20插入突变仅占10%，属难治性突变，且对已获批上市的TKI治疗不敏感，预后较差。

　　在所有NSCLC患者中，EGFR/HER2外显子20突变患者总体占比不高，仅4%。但由于中国肺癌发病率和死亡率均较高，不容忽视。

　　目前，这类患者的标准方案是化疗或联合免疫疗法，尚无获批的靶向疗法，亟需新的治疗选择。

　　▌广谱HER抑制剂：Poziotinib

　　Poziotinib是一款创新广谱HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体(包括HER1、HER2和HER4)的信号传递，从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　对EGFR外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明Poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。

　　目前，该药正在进行多项临床试验，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌等在内。

　　2019年，Poziotinib在国内获批临床试验，适应症为：治疗肿瘤表达表皮生长因子受体(EGFR，HER1或ERBB1)或HER外显子20插入突变的NSCLC患者。

　　▌91%肿瘤缩小，创新药显奇效!

　　这一认定是基于2期ZENITH20临床试验队列2 的积极数据。ZENITH20是一项多中心、多队列2期临床试验，旨在评估Poziotinib在EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　在2021年ESMO TAT虚拟大会上发表的结果显示：Poziotinib(16mg)在初治EGFR外显子20突变的NSCLC患者中，产生了具有临床意义的活性。

　　结果显示：

　　·Poziotinib治疗组的客观缓解率27.8%，疾病控制率(DCR)为86.1%。

　　·中位随访9.2个月后，79例患者中有12例继续接受Poziotinib治疗，该人群的中位反应持续时间(DOR)为6.5个月。

　　·值得注意的是，在意向性治疗(ITT)人群中，Poziotinib治疗后有91%的患者出现了肿瘤缩小。

　　此外，该试验队列5的初步研究结果表明，在EGFR或HER2外显子20突变的转移性非小细胞肺癌患者中，每日两次给药，患者的毒性降低。

　　在队列1中，2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的结果显示：

　　·Poziotinib的ORR为14.8%，疾病控制率为68.7%，中位无进展生存期为4.2个月，中位DOR为7.4个月。虽然该队列未达到ORR的主要终点，但Poziotinib使得65%的患者肿瘤缩小。

　　2021 ESMO靶向抗癌疗法大会上公布了队列3和队列5的数据显示：

　　·队列3中，在初治患者中，Poziotinib治疗组的ORR为27.8%，DCR为86%，中位PFS为7.2个月，中位DOR为9.2个月。

　　·队列5中，每日两次低剂量给药，Poziotinib的严重不良反应(AEs)发生率较低，有望进一步提高该药的耐受性和安全性。

　　针对这一罕见靶标，除Poziotinib外，还有Amivantamab、TAK-788、JNJ-372双抗等创新药，用于治疗EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。其中，Amivantamab于去年年底向FDA递交了生物制品许可申请，期待这些创新药物可以造福更多患者。